[发明专利]制备药用马拉硫磷的方法及其组合物

说明书

本申请是申请日2006年7月6日、标题为“制备药用马拉硫磷的方法”申请号200680024802.X的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种药用马拉硫磷的制备方法，并且涉及含有高度纯化形式的马拉硫磷的组合物，该组合物在贮存过程中是稳定的。

背景技术

马拉硫磷([(二甲氧基硫膦基)硫代]丁二酸二乙酯；CAS#121-75-5)是一种抑制体内胆碱酯酶活性的有机磷酸酯杀虫剂。马拉硫磷具有以下化学结构：

马拉硫磷可通过O，O-二甲基二硫代磷酸(DMDP)与马来酸二乙酯反应制备(美国专利号2,578,652、2,879,284、3,403,201、3,463,841、3,470,272、4,367,180和4,681,964)。

在马拉硫磷制品中可找到多种杂质；这些杂质包括，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯(MeOOSPS)、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯(MeOOSPO)、O，S，S-三甲基二硫代磷酸酯(MeOSSPO)、马拉氧磷、异马拉硫磷、富马酸二乙酯、甲基马拉硫磷、二甲基马拉硫磷、O，O-甲基，乙基-S-(1，2-二羰基乙氧基)乙基-二硫代磷酸酯和四乙基二硫代二丁二酸酯(参见，WHO Specifications and Evaluations for PublicHealth Pesticides：Malathion，World Health Organization，2003)。这些杂质中的一些是在贮存过程中形成的分解产物，但是，这些杂质中的大多数是在合成过程中产生的并不想要的副产物。(Health RiskAssessment of Malathion Coproducts in Malthion-Bait Used forAgricultural Pest Eradication in Urban Areas，Report of the CaliforniaEnvironmental ProtectionAgency，1997)。例如，在贮存过程中，马拉硫磷通过二聚作用可转变成异马拉硫磷，并且该异构化的程度取决于具体的贮存条件。(Health Risk Assessment of Malathion Coproductsin Malthion-Bait Used for Agricultural Pest Eradication in Urban Areas，Report of the California Environmental Protection Agency，1997)。

在升高的温度如40℃下贮存马拉硫磷，显著地增加了马拉硫磷制品的毒性(Umetsu et al.，J.Agric.Food Chem.，25：946-953(1977))。一方面，这种增强是由于贮存后异马拉硫磷增加。例如，在40℃下贮存6个月后，异马拉硫磷的含量从0.2％增加到0.45％，同时如测定的小鼠LD₅₀，毒性增加35％(Umetsu et al.，J.Agric.Food Chem.，25：946-953(1977))。因为即使小量的或痕量的马拉硫磷杂质如异马拉硫磷已经显示出很高的毒性，所以在任何马拉硫磷制品中这些杂质的存在，但尤其是开发药用马拉硫磷制品，应该尽可能多地减少这些杂质的存在。而且，已知在贮存过程中马拉硫磷分解成毒性副产物，所以也期望制备在贮存过程中稳定的马拉硫磷。