[发明专利]一种1-(苯基)-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的取代的一种1-(苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用。对其DG-041核心结构略加改造，开发出高效低毒的自主创新的抗凝血药物，和其他生物活性筛选，EP₃分布最多的是大脑，布及整个中枢神经系统，介导机体的发热和痛觉增敏。EP₃也广泛存在于胃、肾和子宫等器官，可以抑制胃酸分泌、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解等。 

技术背景

吲哚及其相应的衍生物，其本身是许多天然产物结构的基本单元，主要以各种衍生物的形式存在于许多生物碱中。衍生物具有多种生物活性，包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抗心律失常等方面。此类化合物来源十分广泛，其衍生物可以从天然植物中寻找先导化合物经过结构修饰而得到，我们发明的对DG-041核心结构略加改造的第三环为四氢吡喃的三环类吲哚，以前也有不少报道，但是都有大量的问题，我们同时通过对8位和1位二个位点结构进行改，可以解决水溶性问题及空间距离问题，也可以增加其对EP3受体的活性。我们通过对8位和1位进行结构改造引入取代基的模式从来没见文献和专利报道；这二个角度的空间距离的考核对EP3受体研究也举足轻重，目前我们开发出一条新的高效的合成路线对一系列衍生物的研究具有很重要研究意义。 

发明简述 

本文就是以7-溴苯胺作为起始原料，经过环化、还原，P-S合环、烷基化、heck、水解等一系列反应首次得到具有潜在生物活性的8-[(E)-甲基-3-丙烯酸酯]-1-(苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚及衍生物。 

首先，本发明提供式(I)化合物 

式(I) 

其中： 

R1优选为：苯甲醛，3，4-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3，5-二甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛。 

R2优选为：丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸。 

本发明特别化合物包括 

(1)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚) 

(2)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(3)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(3，5-二氯苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(4)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(5)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(4-硝基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(6)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(7)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(8)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(9)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(3-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(10)8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(11)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚) 

(12)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(13)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(3，5-二氯苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(14)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(15)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(4-硝基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚 

(16)8-[3’-(E)-丙烯酸乙酯]-1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚