[发明专利]4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法。

背景技术

4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物是一种质子泵抑制剂-雷贝拉唑的中间体，雷贝拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑与泮托拉唑之后第四个上市的质子泵抑制剂，其对胃食管反流病、胃溃疡和十二指肠溃疡均有较好的疗效。

制备4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物传统的生产工艺分为四步：

（1）以2,3-二甲基吡啶（a）为原料，经醋酸和双氧水氮氧化制得2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（b）；

（2）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（b）经硝硫混酸硝酸得到2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（c）；

（3）将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（c）与氯化氢乙醇溶液反应得到2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（d）；

（4）将2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物（d）与3-甲氧基丙醇和氢氧化钠反应制得目标产物4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物（e）。

其反应流程如下所示。

传统生产工艺中需经过硝化反应步骤，此步骤中产生大量含氮废酸水，且氯化步骤中同样也产生了大量的废酸水，给水处理工作带来很大困难，提高了环保成本。

公开号为CN1370771A的中国专利公开了3-甲基-4[（3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制备工艺，该工艺中制备4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物不经过氯化反应，直接将2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物、3-甲氧基丙醇与碳酸钾混合加热至115~120℃，反应48h得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。该方法缩短了反应步骤，无需经过氯化反应步骤，但仍需经硝化一步，且由2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物经一步反应直接得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物反应温度较高，所需反应时间较长，副反应较多不利于工业化。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，该制备方法无需经硝硫混酸硝化。

本发明提供了一种4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：

A）将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源与溶剂混合，加热反应，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；

B）将所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物与3-甲氧基丙醇混合，加热反应，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。

优选的，所述溴源为溴素或N-溴代琥珀酰亚胺。

优选的，所述步骤A还加入缚酸剂或路易斯酸催化剂。

优选的，所述路易斯酸催化剂为铁粉。

优选的，所述步骤A中加热反应为回流反应，加热反应的时间为7~15h。

优选的，所述步骤A还包括：

反应后，加入亚硫酸氢钠，反应后过滤，滤液减压蒸馏，加入正己烷重结晶，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。

优选的，所述步骤B还加入四丁基溴化铵。

优选的，所述步骤B还加入金属钠。

优选的，所述步骤B具体为：

B1）将3-甲氧基丙醇与金属钠加热反应，得到3-甲氧基丙醇钠；

B2）将所述3-甲氧基丙醇钠与所述2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合，加热至60~80℃，反应4.5~8h后，得到4-（3-甲氧基丙氧基）-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。

优选的，所述步骤B还包括：

反应后，减压蒸馏，与水混合后用有机试剂萃取。