[发明专利]美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种美克洛嗪以及盐酸美克洛嗪的合成方法。

背景技术

盐酸美克洛嗪的化学名称为1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-[(3-甲苯基)甲基]-哌嗪二盐酸盐；英文名称为1-[(4-Chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazine dihydrochloride；分子式为C₂₅H₂₇ClN₂·2HCl；分子量为463.88；化学结构式如下式I所示：

盐酸美克洛嗪是中国药典（2010年版）收载的药品，CAS号：1104-22-9，是组胺受体的拮抗剂，可对抗组胺引起的降压效应、以及对致死量组胺引起的动物死亡起保护作用，并有中枢抑制和局麻作用。盐酸美克洛嗪适用于妊娠、放疗及晕动症引起恶心、呕吐、头晕的治疗和预防，亦可用于治疗前庭疾病引起的眩晕，其作用远较苯海拉明持久，可维持12～24小时。此外还可用于各种皮肤粘膜过敏疾病。

盐酸美克洛嗪的现有合成工艺如下：

盐酸美克洛嗪的现有合成工艺的缺点主要如下：

（1）间甲基氯苄和哌嗪缩合后容易产生间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，不易在以后的合成过程中除去；

（2）合成过程中使用的溶剂主要有甲苯、二甲苯、氯仿等溶剂，安全风险大，操作困难，溶剂不易回收利用，污染大。同时导致了在实际生产中操作步骤比较繁琐，工人的劳动强度大，环保压力也比较大。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种美克洛嗪的合成方法，其包括：

1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：

化学反应式A；

以及

2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：

化学反应式B。

（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的哌嗪与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1，更优选为2.5:1。

（3）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。

（4）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。

（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的间甲基氯苄与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-1.5):1，更优选为0.83:1。

（6）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。

（7）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。

（8）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应是在碱性催化剂的存在下进行的。

（9）根据（8）所述的方法，其中，所述的碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠；更优选为碳酸钾。

（10）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）以及步骤2）的反应是在低沸点有机溶剂中进行的；优选地，所述低沸点有机溶剂的沸点为50℃-120℃。

（11）根据（10）所述的方法，其中，所述的低沸点有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。

（12）一种盐酸美克洛嗪的合成方法，其包括：

将根据（1）-（11）中任意一项所述的方法制备得到的美克洛嗪与盐酸反应，从而得到盐酸美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式C所示：

化学反应式C。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.本发明的方法在合成过程中不会产生不易除去的间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，并且无需使用有毒有害溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯仿等，因此在实际生产过程中化学工艺更为简单，降低了生产工人的劳动强度以及健康风险，更符合工业化大生产的要求。