[发明专利]一种光学纯手性α-羟基烷基羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的光学纯手性羟基羧酸的制备方法，属于化学合成和手性拆分技术领域。 

背景技术

光学纯手性α-羟基烷基羧酸是重要的药物合成中间体。然而，简单而有效的制备这类化合物的方法却鲜有报道。 

文献报道【Tetrahedron Letters； Vol.32；nb.23；(1991)； P. 2605-2608】，以4-甲基-2-戊酮做原料，以丙酮酸脱羧酶为催化剂，以异丙醚为溶剂，在0度的条件下，搅拌40小时后，再以浓盐酸水解得到产品，收率57%，反应式如下： 

该方法采用生物酶直接合成手性产物的缺点在于：生物酶价格昂贵且不易得到，而且也不适合大量合成手性α-羟基烷基羧酸。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高效、廉价的光学纯手性α-羟基烷基羧酸的制备方法。 

为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的： 

一种光学纯手性α-羟基烷基羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、将如式 所示的化合物溶解在二氯甲烷溶剂中，然后向其中加入缩合剂、有机碱和具有紫外吸收的化合物，进行缩合反应得到如式所示的外消旋体α-羟基烷基羧酸的衍生物；

b、将步骤（a）所述的外消旋体α-羟基烷基羧酸的衍生物经手性柱拆分后得到如式的手性拆分化合物；

c、将步骤（b）所述的如式的手性拆分化合物加碱水解后得到如式的去衍生化化合物，

所述的式为：；所述的式为：；所述的式为：；而所述的式为：，

其中，R和R’均为烷基，且R≠R’；R”为2-氨基吡啶。

进一步，所述的缩合剂为CDI、EDCI、BOP、PyBOP中的任一种。所述的有机碱为三乙胺、咪唑、吡啶中的任一种。而所述的具有紫外吸收的化合物则为2-氨基吡啶。 

此外，所述的手性柱中的填料为直链淀粉衍生物或者纤维素衍生物。 

而所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾等。 

本发明的有益效果是：本发明工艺步骤简单、操作方便、能够得到大量的光学纯手性α-羟基烷基羧酸，其中，由于选用2-氨基吡啶为反应原料，使得原料成本非常低，且引入了紫外吸收基团，便于下一步的手性拆分组分的检测，并且有效提高了两个光学异构在手性柱中的分离度，也使得去衍生化简单、易行，且具有较高的收率，此外，手性柱拆分步骤有助于本发明大规模、高重现性和自动化的拆分操作。 

附图说明

图1为本发明一实施例步骤二中的产品的Chiral HPLC 图； 

图2为本发明一实施例步骤三中的产品的Chiral HPLC 图；

图3为本发明一实施例步骤四中的产品的SFC 图；

图4为本发明一实施例步骤五中的产品的Chiral HPLC图；

图5为本发明一实施例步骤五中的产品的NMR图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。 

一种光学纯手性α-羟基烷基羧酸的制备方法，包括以下步骤：a、将如式 所示的化合物溶解在二氯甲烷溶剂中，然后向其中加入缩合剂、有机碱和具有紫外吸收的化合物，进行缩合反应得到如式所示的外消旋体α-羟基烷基羧酸的衍生物； 

b、将步骤（a）所述的外消旋体α-羟基烷基羧酸的衍生物经手性柱拆分后得到如式的手性拆分化合物；

c、将步骤（b）所述的如式的手性拆分化合物加碱水解后得到如式的去衍生化化合物，

所述的式为：；所述的式为：；所述的式为：；而所述的式为：，

利用本发明所述的制备方法进行了具体实验，其实验过程和结果如下：

如上式所示，具体步骤为：

步骤一、将20摩尔（2千克）的4-甲基-2-戊酮加入到4升氯仿中，然后加入1摩尔（388克）的苄基三苯基氯化膦、22摩尔（2.2千克）的三甲基氰硅烷，加热到50度的条件下搅拌24小时，冷却到室温，固体析出，过滤得到滤液，蒸除溶剂后得到化合物 2所述的化合物2为无色液体，共3.5 千克，收率87%。