[发明专利]外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法。

背景技术

透明质酸（又名玻璃酸，以下简称HA）或者其钠盐是一种天然高分子粘多糖类物质，广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等处，由于不具有种属及脏器特异性，由透明质酸制得的透明质酸凝胶作为填充物移植或注入肌体都显示良好的肌体相容性，起到抗皱、丰乳、充垫等作用，而且对人体无副作用，因此，广泛用于医疗、美容。以HA或者其钠盐为原料制造的皮肤填充剂在美容外科整形中最受欢迎。这些用于注射的组织填充剂与胶原蛋白相似，其疗效更长久，过敏反应风险更低。但是，HA或者其钠盐在生物体内易因酶如透明质酸水解酶和自由基的作用而发生降解，因此在生物体内的滞留时间短。为了提高HA或者其钠盐在体内的滞留时间，通常采用对HA或者其钠盐进行交联，使HA或者其钠盐高分子链中的羟基基团与交联剂形成化学键合制得交联HA或者其钠盐凝胶。为了不影响凝胶的生物相容性，交联剂的使用浓度不宜过高。但当交联剂用量少时，所得凝胶衍生物抵抗体内酶解的能力低，在体内停留的时间就比较短，停留时间大约在1～6个月左右。如果交联剂用量过大时，在体内的停留时间相应延长了，但粘度较高，凝胶硬度增加，不容易通过30G乃至27G的针头，可注射性下降。此外，交联剂用量高，会使过量交联剂残留于产物中，且很难纯化清洗。这样，使得交联HA或者其钠盐凝胶的细胞毒性较大，容易对人体产生副作用。而现有HA或者其钠盐的交联反应均是在均相的碱性水溶液中只加入交联剂对HA或者其钠盐进行交联，而且均是通过提高交联度的方法来提高抗生物降解能力，延长皮肤填充剂在体内停留时间。这样，一方面会破坏交联HA或者其钠盐凝胶的生物相容性，另一方面又会使凝胶产品的粘弹性下降，硬度增加，可注射性下降。

发明内容

本发明的第一个目的是:提供一种可以有效提高抗酶解的能力，同时也能维持透明质酸钠本身优异的生物相容性的外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶。

实现本发明第一个目的的技术方案是：一种外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶，其特征在于，它是透明质酸钠碱性溶液与含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联剂，于35℃～50℃反应2～5小时形成交联透明质酸钠，再经洗涤、凝胶化、灭菌制得的，其中，透明质酸钠 ：含环氧基的交联剂：含环氧基的长链烷烃的摩尔比为10 ：（4～1 ）（1～4）；

所述含环氧基的长链烷烃的碳原子数目为6～18个；

所述含环氧基的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、分子量为500～6000的聚乙二醇二缩水甘油醚、 1，2，7，8-二环氧辛烷、 1，2，3，4-二环氧丁烷中的一种；

所述透明质酸钠碱性溶液是由透明质酸钠干粉溶解于由0.2～0.5M的氢氧化钠水溶液和二甲亚砜组成的混合溶液后形成的，其中，透明质酸钠的浓度为4wt%～8wt%；0.2～0.5M的氢氧化钠水溶液与二甲亚砜的体积比为10 ：(7～1)。

上述交联透明质酸钠凝胶的化学结构中包含化学键合的具有自黏附自聚集功能的疏水基团，该疏水基团的碳原子数目为6～18个。

本发明的第二个目的是:提供一种制备可以有效提高抗酶解的能力，同时也能维持透明质酸钠本身优异的生物相容性的外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶的方法，该方法便于操作，所得产品质量稳定。

实现本发明第二个目的的技术方案是：一种上述外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：

①将透明质酸钠干粉溶解于由0.2～0.5M的氢氧化钠水溶液和二甲亚砜组成的混合溶液后获得透明质酸钠碱性溶液，然后向透明质酸钠碱性溶液中加入含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联剂，搅拌状态下加热至35℃～50℃并保温2～5小时后， 冷却至室温，在搅拌下滴加丙酮生成白色粉末形成固－液混合物料，加入盐酸将固－液混合物料的pH值调节至6.5～7.4，滤除液体后，所得固体物料用异丙醇和丙酮分别洗涤3～5次，再真空干燥至挥发物质含量低于2ppm，所得白色干粉即为交联透明质酸钠粉末；