[发明专利]一种罗库溴铵注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种罗库溴铵注射液的制备方法。

背景技术

罗库溴铵是一种非去极化神经肌肉阻滞剂，该药物竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。在临床作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。其化合物结构式如下：

目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V.Organon公司开发，根据公布的产品说明书，其处方成分为：每ml含罗库溴铵10mg，醋酸钠2mg，氯化钠调节至等渗，冰醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值为4.0。但未公开其罗库溴铵注射液的制备方法。

CN102048684公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，其制备过程如下：a)将注射用水冷却至室温；b)配制醋酸-醋酸钠缓冲液；d)量取冷至室温的注射用水，加醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀；e)取氯化钠加入，搅拌至完全溶解；将罗库溴铵放入其中，用1mol/1醋酸调节pH值至4.0；f)加入活性碳，室温下搅拌30min，脱碳滤过中间体含量的测定；补加注射用水至标示量符合标准；g)经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装灭菌。但其制备过程中需要事先配置醋酸-醋酸钠缓冲液，还需加入活性碳进行吸附除热原，配置工艺繁琐，不利于大生产。

CN101643412提供了一种稳定的供静脉给药的罗库溴铵注射液，其特征在于含有治疗有效量的罗库溴铵、pH值3.8-4.0的柠檬酸或醋酸盐的缓冲体系、金属螯合剂，并且仍需加入溶液体积的0.1％活性炭搅拌吸附热原。该方法虽可提高罗库溴铵注射液的稳定性，但需要加入金属螯合剂作为罗库溴铵的稳定剂。

CN1864667公开了一种稳定的罗库溴铵冻干制剂，其特征在于含有有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂。该冻干制剂可提高药物的稳定性，但由于无法最终灭菌，需全程采用无菌工艺，对生产环境要求高，不利于商业化生产。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得罗库溴铵注射液生产工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。

发明内容

发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，生产出来罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是符合质量要求的。

由于活性碳吸附除热原一般需要在60度或者更高温度条件下持续搅拌，而罗库溴铵注射液在高温条件下不稳定，易分解，需冷藏保存。因此在制备罗库溴铵注射液的过程中减少活性碳吸附除热原的步骤，不仅仅能减少生产过程中的工艺步骤，提高生产效率，而且可以避免罗库溴铵在高温条件下的降解，有利于提高产品的稳定性。

发明人经过研究发现，罗库溴铵在碱性条件下不稳定，易降解生成杂质。制备罗库溴铵注射液时，加醋酸钠溶解后，溶液的pH值为7.8左右，此时如加入罗库溴铵原料药，罗库溴铵易降解产生杂质。因此发明人经过研究发现，在加入醋酸钠溶解后，先将溶液的pH值调节至3.8～4.2后，再加入罗库溴铵原料药，得到的罗库溴铵注射液产品质量合格。

因此本发明提供了一种罗库溴铵注射液的制备方法，每3000g注射液中含有以下重量比的组分：30g的罗库溴铵，6g的醋酸钠，适量的冰醋酸和氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：

a.量取25℃以下的注射用水2000g，加醋酸钠溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.8～4.2；

b.将罗库溴铵加入上述b溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2850g；

c.用冰醋酸调节溶液的pH值至3.8～4.2后，加入适量的氯化钠调节溶液至等渗；

d.补加注射用水至3000g；

e.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装灭菌，得到每1ml含5mg罗库溴铵的罗库溴铵注射液。

根据本发明的罗库溴铵注射液，罗库溴铵原料药的细菌内毒素不超过0.2Eu/g，氯化钠和醋酸钠的细菌内毒素不超过5Eu/g。