[发明专利]一种制备特拉匹韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备特拉匹韦的方法

背景技术

特拉匹韦是一种可逆性蛋白酶抑制剂，可有效抑制HVC病毒的复制，用于丙型肝炎的治疗，其结构如下所示：

该药安全性高，且用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应。

目前，特拉匹韦主要通过液相方法合成（参见Drugs of the Future 2007,32(9):788-798）。液相合成收率低；且合成中需要昂贵的催化剂和高压设备，使得成本高、操作复杂。

发明内容

本发明提供一种制备特拉匹韦的方法，包括以下步骤：

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂：

-氨基酸Fmoc-P-OH：

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸，

-Fmoc-L-叔亮氨酸，

-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和

-2-甲酸吡嗪；

2）全保护肽树脂与环丙胺溶液反应，得到特拉匹韦；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氮原子相连。

本发明的方法还优选包括纯化特拉匹韦的步骤。

本发明制备特拉匹韦的方法操作简单、成本低且收率高。

具体实施方式

对本发明中所用缩写及其含义说明如下：

本发明提供一种制备特拉匹韦的方法，该方法包括以下步骤：

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂：

-氨基酸Fmoc-P-OH：

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸（Fmoc-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylic acid），

-Fmoc-L-叔亮氨酸（Fmoc-L-tert-leucine），

-Fmoc-2-环己基甘氨酸（Fmoc-2-Cyclohexylglycine），和

-2-甲酸吡嗪（Pyrazinoic acid）；

2）肽树脂与环丙胺溶液反应，得到特拉匹韦；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氮原子相连。

本发明的方法还优选包括纯化特拉匹韦的步骤。

步骤1）

本发明中“肽”是指类似地通过多肽合成中的Fmoc固相合成方法得到的上述5种物质的偶联产物，并非指生物学意义上的肽。

第一种物质氨基酸Fmoc-P-OH可按如下方法制备：

（1）将1-硝基丁烷与乙醛酸在一种溶剂与三乙胺的存在下在惰性气体（优选氮气）气氛中进行反应，得到中间产物1；

（2）将中间产物1在Pd/C存在下用还原剂还原，并将还原的产物与Fmoc-OSu反应得到中间产物2；

（3）将中间产物2与IBX反应，得到Fmoc-P-OH。

其中所用还原剂可为H₂或甲酸铵；溶剂可按本领域技术人员已知的常规方法进行选择，例如甲醇。

上述制备过程可用以下反应式表示：

对于步骤1）中的其他四种物质，均可商购得到或按文献已知的方法制备。

对所述树脂载体无特别限定，只要其具有可与上述5种物质中的羧基进行反应的活性位点且不与所述5种物质中的其他基团反应即可。所述树脂载体优选为王树脂、HMBA-MBHA树脂、HMBA-AM树脂、PAM树脂、HMPA-AM树脂或HMPA-MBHA树脂，树脂替代度为0.1-1.2mmol/g，优选为0.20-1.10mmol/g。

本发明所用王树脂类的结构如下：

所用HMBA-AM树脂的结构如下：

HMBA-MBHA树脂结构如下：

HMPA-AM树脂结构如下：

HMPA-MBHA树脂结构如下：

PAM树脂结构如下：

其中代表树脂结构的其余部分且该部分不参与反应。

上述六种树脂均可商购得到（天津南开和成科技有限公司）或按文献已知的方法制备。