[发明专利]作为抗病毒剂的修饰的4'-核苷

说明书

本申请是申请日为2006年9月26日、标题为“作为抗病毒剂的修饰的4′-核苷”的中国专利申请No.2006800423211的分案申请。

本申请是2006年9月26日提交的作为PCT国际专利申请，对于除美国之外的全部国家申请人是以美国国家公司PHARMASSET公司的名义，并且仅对于美国的指定的申请人是杜锦发、菲利普·弗曼、和迈克尔·索菲娅，全部是美国公民。本申请要求2005年9月26日提交的美国临时申请号60/720,388的优先权。

发明领域

本发明属于药物化学领域，并且具体而言，是对于治疗感染有人免疫缺陷病毒(以下称为“HIV”)、乙型肝炎病毒(以下称为“HBV”)，或HIV和HBV两者的宿主的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和β-L-4′-C-取代的-3′-氟-和3′-叠氮基-3′-脱氧核苷或其药用盐或前药。

发明背景

在1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)鉴定为严重损害人体免疫系统的疾病，几乎没有例外地导致死亡。在1983年，确定AIDS的病因学原因是HIV。

在1985年，报道了合成的核苷3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)抑制HIV的复制。从那以后，包括2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)、和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)的许多其它合成核苷已经被证明是抗HFV有效的。在通过细胞激酶细胞磷酸化成5′-三磷酸酯以后，将这些合成的核苷结合到生长的病毒DNA链中，由于没有3′-羟基而引起链终止。它们还可以抑制病毒酶逆转录酶。

不同的合成核苷在体内或体外抑制HIV复制的成功已经引导许多研究者设计并试验在核苷的3′位用杂原子取代碳原子的核苷(Norbeck等.1989，Tetrahedron Letters(四面体通信)，30(46)6246，欧洲专利申请公布号0 337 713，和美国专利号5,041,449)。

美国专利号5,047,407和欧洲专利申请公布号0 382 526，公开了许多具有抗病毒活性的外消旋2′-取代的-5′-取代的-1，3-氧杂硫代羟烷(oxathiolane)核苷，并且具体地报道了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷(±)-BCH-189)的C1′-β同分异构体的外消旋混合物(围绕C4′-位)具有针对HIV的与AZT近似相同的活性，并且在试验水平没有细胞毒性。还已经发现(±)-BCH-189在体外抑制来自已经用AZT治疗长于36周的患者的耐AZT的HIV分离株的复制。BCH-189的同分异构体的(-)-对映异构体，被称为3TC，针对HIV是高度有效的并且几乎不显示毒性。(-)-顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷(″FTC″)也具有有效的HIV活性(Schinazi等.1992 Antimicrob.Agent and Chemotherap(抗微生物剂和化学治疗)，2423-2431)。

最近，已经报道′-C-取代的核苷显示有效的抗-HIV活性(Siddiqui，M.A.等.J.Med.Chem.(医学化学杂志)2004，47，5041-5048；Nomura，M.等.J.Med.Chem.(医学化学杂志)1999，42，2901-2908)。

另一个引起严重的人健康问题的病毒是HBV。HBV是仅次于烟草的人类癌症原因。HBV诱导癌症的机理是未知的，虽然假定它可以直接引发肿瘤发展，或通过与感染有关的慢性炎症、肝硬化、和细胞再生而间接引发肿瘤发展。

在宿主不知道感染的2至6个月培育时期以后，HBV感染可以导致引起腹痛的急性肝炎和肝损伤、黄疸、和某些酶类的升高的血液水平。HBV可以引起爆发性肝炎，一种快速进行的，经常是致命形式的疾病，其中大部分肝被破坏。

在西方工业化国家，HBV感染的高风险组包括和HBV携带者或它们的血样接触的那些。HBV的流行病学非常类似于获得性免疫缺陷综合征的流行病学，其解释为什么HBV感染在具有AIDS或AIDS相关的综合症(complex)的患者中是常见的。然而，HBV比HIV是更传染性的。FTC和3TC都显示针对HBV的活性(Furman等.1992 Antimicrobial Agents andChemotherapy(抗微生物剂和化学治疗)，2686-2692)。