[发明专利]4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有嘧啶结构和咪唑结构的化合物领域，特别是涉及4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物的制备方法。

背景技术

莫索尼定是应用广泛的抗高血压药物。近几年来，国际市场对莫索尼啶中间体的需求量越来越大，正以每年20%的速度递增。

传统方法以乙脒盐酸盐为原料，经环合、硝化、氯化、还原、加成脱水、醇解成盐，合成产物，总产率为24.8%。在氯化反应中，以三氯氧磷为氯化剂，产率为92.8%。在还原反应中，以铁粉为还原剂，完成反应后进行水蒸气蒸馏。该方法存在固有缺陷：（1）先环合后硝化，导致收率降低；（2）氯化工艺以三氯氧磷为氯化剂，投料量过大，蒸馏回收三氯氧磷能耗大，车间卫生要求高；（3）还原工艺采用“铁粉”为还原剂，是已经被淘汰的工艺，铁泥的废水量大，污染严重，

环保压力大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低，环境友好，三废污染物排放少的4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法。

本发明的技术解决方案是：

一种4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法，其特征是：依次包括如下步骤：

（1）于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20～60℃进行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）将2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶；

（3）对步骤（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30～80℃；

（4）采用雷尼镍氢化还原；

（5）将步骤（4）得到的产物与乙酰咪唑酮缩合得到产品4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物。

步骤（1）对丙二酸二乙酯硝化时，丙二酸二乙酯、浓硝酸、浓硫酸三者的摩尔比为1:1~50:1~50。

步骤（2）中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒盐酸盐、盐酸三者的摩尔比为1:1~10:1~30。

步骤（3）在用氯化亚砜作氯化剂时，2-甲基-4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为1:1~10。

步骤（4）中催化剂与2-甲基-4，6-二氯-5-硝基-嘧啶的摩尔比为0.01～10:1。

步骤（5）是在二氯亚砜存在下进行，且步骤（4）得到的产物与乙酰咪唑酮、二氯亚砜三者的摩尔比为1:1-3:1-5。

本发明的化学合成反应方程式如下：

本发明生产路线为硝化、环合、氯化、还原、对接等5步，并自产酰化物。反应时间短，收率高，收率在80%以上；反应过程在常压下进行，操作简便；产品的生产成本低廉，且无含磷废水产生，三废较少。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

一种4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制备方法，依次包括如下步骤：

（1）于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20～60℃（例20℃、40℃、60℃）进行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）将2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶；

（3）对步骤（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30～80℃（例30℃、55℃、80℃）；

（4）采用雷尼镍氢化还原；

（5）将步骤（4）得到的产物与乙酰咪唑酮缩合得到产品4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物。

步骤（1）对丙二酸二乙酯硝化时，丙二酸二乙酯、浓硝酸、浓硫酸三者的摩尔比为1:1~50:1~50（例1:1:1、1:25:25、1:50:50）。

步骤（2）中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒盐酸盐、盐酸三者的摩尔比为1:1~10:1~30（例1:1:1、1:5:15、1:10:30）。

步骤（3）在用氯化亚砜作氯化剂时，2-甲基-4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与氯化亚砜的摩尔比为1:1~10（例1:1、1:5、1:10）。

步骤（4）中催化剂与2-甲基-4,6-二氯-5-硝基-嘧啶的摩尔比为0.01～10:1（例0.01:1、5:1、10:1）。

步骤（5）是在二氯亚砜存在下进行，且步骤（4）得到的产物与乙酰咪唑酮、二氯亚砜三者的摩尔比为1:1-3:1-5（例1:1:1、1:3:5、1:2:3）。