[发明专利]抗肿瘤药物复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物复合物以及所述复合物的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是人类最难对付的顽症之一。近年来，肿瘤的发病率急剧上升，其治疗难度大、死亡率高，己成为人类死亡的第二大病因。据报道，全世界每年约有600万人死于恶性肿瘤；中国癌症患者约450万人，死亡率逾30％，已成为严重的社会问题。目前，临床上常采用的治疗恶性肿瘤的手段包括手术、化疗及放疗等。对于早期肿瘤，手术切除辅以其它疗法往往可取得较好的治疗效果；而对于晚期肿瘤，多以放、化疗综合治疗以延缓病情的发展，但均伴随严重的免疫系统抑制或毒副作用，难以有效提高患者的生存率和生活质量。因而，探寻疗效好、不良反应较小的治疗手段或药物一直是肿瘤治疗的研究热点和努力方向。

在抗肿瘤领域，由于大多数药物的溶解性较差，因此药学研究者一直致力于通过制剂手段改善这一局面。通常现有的制剂手段是将该类药物制成微乳、脂质体、纳米粒等新型剂型以改善药物原有性质。如美国专利6,046,230中提到将水不溶性药物溶于有机溶剂（如乙醇等）和其它混合增溶剂（如PEG300和聚氧乙烯类表面活性剂的混合物）中，然后与生理盐水混合形成纳米乳剂以提高药物的溶解性。如FDA批准了阿霉素脂质体用于卵巢癌治疗，该制剂以PEG-STEALTH为载体制成包载阿霉素的脂质体用于注射给药，该递药系统能够避开体内免疫系统的吞噬，从而起到延长体内循环时间，提高药物生物利用度的作用，同时还可增加肿瘤细胞内的药物蓄积浓度。

紫杉醇为抗肿瘤药中最为经典的药物。它本是一种天然产物，是从红豆杉树皮或针叶中提取的一种四环二萜类化合物，具有稳定微管并促进其聚合和组装的独特抗肿瘤作用，被誉为20世纪抗肿瘤药物研究的最大发现（J.Am.Chem.Soc.93:2325(1971)）。由于水溶性低，口服生物利用度差，传统的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇混合助溶剂进行溶解，所得制剂商品名为泰素(Taxol)，是目前肺癌、乳腺癌、头颈癌等的一线化疗药物。临床上助溶剂的使用对化疗治疗可产生以下影响：①降低化疗疗效，由于溶剂在血液中形成的胶束包裹了紫杉醇，从而改变了紫杉醇的生物利用度，使其呈现非线性药代动力学表现，同时这种胶束还会包裹合并的药物，影响合用药物的生物利用度从而影响药效；②增加毒性反应，溶剂本身会产生严重的过敏反应及骨髓抑制作用，另外，有证据证明聚氧乙烯蓖麻油会引起神经轴突变性和脱髓鞘反应，从而使病人在化疗前需要激素预处理以避免严重过敏反应发生及治疗中需要或增加生长因子支持，另外，这种溶剂延长了紫杉醇神经病变持续的时间以及造成病人体液潴留；③泰素使用前需要抗组胺预处理，配制时需要稀释到较大体积，且耗时较长，往往需要病人住院。而紫杉醇白蛋白纳米粒无需预处理，30分钟输注完毕，门诊即可完成。综上，泰素在临床应用时存在过敏、中性粒细胞减少和神经毒性等严重的不良反应，使其安全性和有效性受到影响。

因此，以改善水溶性、增加靶向性、减少不良反应为目标的紫杉醇制剂研究备受关注。由美国生物科学公司(American BioScience Inc.)研发的紫杉醇-人血白蛋白纳米微粒冻干粉针(Abraxane)现已在全球多个国家上市。Ⅲ期临床研究结果显示，其过敏反应发生率不到1%，较Taxol显著降低，响应率也明显提高。