[发明专利]游霉素的稳定针形晶体

说明书

本申请是中国发明专利权申请200580037364.6的分案申请，母案申请日为2005年10月27日，题目为“游霉素的稳定针形晶体”。

本发明涉及游霉素(natamycin)。游霉素被用于预防霉菌在奶酪和香肠上的生长已超过20年。通过浸泡于游霉素在水中的悬浮液或者通过用含游霉素的聚合物(多数情况下是聚乙酸乙烯酯)水乳液来覆盖，对奶酪进行处理。主要通过用游霉素在水中的悬浮液进行喷雾涂布或浸泡来处理香肠。通常，用于浸泡处理的水悬浮液含有0.1至0.2％(w/v)的游霉素，而用于涂布目的的聚合物乳液含有0.01至0.05％(w/v)的游霉素。

为生产此类悬浮液或聚合物乳液，可以将游霉素作为粉末直接加入到液体中，例如通过使用商品名为Instant的已知的可润湿粉末组合物来进行。在将游霉素加入到将用于处理的液体之前，通常制备游霉素在水中的经浓缩预悬浮液，来代替原样使用粉末。制备预悬浮液的目的是避免结块形成，以及协助游霉素在处理液体中的均质化。大多数情况下，制备用于处理食物的悬浮液的这些方法是足够的。但是，当不得不制备具有变化的游霉素浓度的若干种悬浮液时，或需要在更长的时间内生产大数量的若干部分时，上述方法就不太方便了。

当游霉素作为粉末加入到处理制剂中时，必须对每种类型的悬浮液都进行繁琐的粉末称重，这加大了可能存在的麻烦的可能性。

当使用水中的预悬浮液来避免不精确的剂量时，必须对预悬浮液持续搅动，以防止游霉素沉底，或者必须将预悬浮液整体加入到处理制剂中。

游霉素的水性悬浮液是实践中公知的。游霉素的灭菌悬浮液可以以的商品名，作为在最大100ml的小瓶中的1％或2.5％的悬浮液的形式通过商业途径获得。主要用于医药用途。为使这些悬浮液保持适合作为多剂量形式，通过使用苯甲烷铵氯(一种季铵型的防腐剂)来保存悬浮液。因为固体游霉素在贮藏期间会沉淀，每次使用之前必须对悬浮液进行很好的振荡。

如上文所述，存在于悬浮液(以及预悬浮液)中的游霉素容易沉底，在容器底部形成沉淀。当没有对悬浮液持续搅动的情况下，将在底部形成沉淀，这很难回复到悬浮的状态。

本发明的目的是提供不会很快沉底和/或易于重新悬浮的游霉素。

发明详述

本发明提供了游霉素晶体的新形式，其为针形。根据第一个方面，本发明涉及包含针形晶体的游霉素。本发明的针形晶体特别适用于在悬浮液中使用。本发明的晶体的沉淀较之具有其它晶体类型的其它类型的游霉素更易于回复到悬浮状态。根据本发明的游霉素晶体具有针形或圆柱形的形式。优选地，本发明的游霉素包含至少90％w/w(基于无水)的下文所定义的针形晶体。更优选地，至少95％的针形晶体，进一步更优选地，至少95％，最优选地，至少98％。

针形晶体的平均长度通常为0.1至20μm之间。优选地，具有针形的晶体具有大于2μm的长度，更优选地，具有大于4μm的长度，最优选地，具有大于6μm的长度。优选地，针形晶体的平均直径在0.1至2μm之间，更优选地，小于1.5μm，最优选地，小于1.0μm长。“长度”和“直径”表示用(Olympus)显微镜(BH-2型)，使用的总放大倍数为1000倍的情况下测量出来的长度和直径，其中，长度是晶体的最大长度，直径是在长度中间垂直于长度的方向测量的晶体的厚度的大小。平均长度和平均直径都是通过对至少100个晶体进行测量来确定的。游霉素的针形晶体形式不同于游霉素目前已知的形式。已知的游霉素晶体通常具有板状形式。板状表示下述形式，其中长度和宽度为同一尺寸级别，并且通常大于板状晶体厚度的10倍。

虽然游霉素的板状和针形晶体具有完全不同的形式，但这两者的晶格却是相同的。该晶格通常被称为Alpha-游霉素。本发明优选涉及Alpha-游霉素的针形晶体。

根据本发明的另一方面，提供了一种方法，用于生产本发明的针形晶体。在该方法的第一个步骤中，将游霉素溶解于水溶液中。该溶液包含至少80wt％，优选至少90wt％，更优选至少95wt％，进一步更优选至少98％，优选至少99wt％的水作为溶剂。虽然在中性pH下游霉素将很难溶于水，但是在低pH，例如在低于4.0的pH，优选1.0至3.0之间的pH，或者在高pH，例如高于10.0的pH，优选10.0至14.0之间的pH下，游霉素将易于溶于水。优选地，游霉素在10至14范围内的pH下溶解，更优选地，11至13之间范围内的pH下。通常，使用纯度超过90wt％(包括水合物)的游霉素，优选地，使用95％纯度的。我们发现，低纯度的游霉素也能用于本发明的方法。