[发明专利]抗艾滋病药物依氟维仑的中间体环丙基乙炔的合成方法

说明书

 

技术领域：

    本发明涉及环丙基乙炔的合成技术领域，具体涉及一种抗艾滋病药物依氟维仑的中间体环丙基乙炔的合成方法。

背景技术：

环丙基乙炔(CPA)是抗艾滋病药物依氟维仑的关键中间体,如可以合成一种逆转录酶抑制剂DMP-266[1,2]， 近年来,艾滋病感染人群有逐年上升趋势,环丙基乙炔作为此类药物分子环丙基骨架的重要合成子,很快成为很多研究小组和研究单位的研究焦点。国内外现有的工艺主要有以环丙基甲基醛、5-氯-1-戊炔和其它含炔基化合物为原料的3种合成方法；但是这四种合成方法工艺复杂，操作麻烦，成本高，三废较多，不适合工业化生产。

发明内容：

本发明的目的是提供抗艾滋病药物依氟维仑的中间体环丙基乙炔的合成方法，它不需要采用有机溶剂和无机强碱，避免了使用有机溶剂和叔丁醇钾等昂贵试剂，且工艺原料易得，工艺简单，操作方便，成本降低，三废减少，适合工业化生产。

为了解决背景技术所存在的问题，本发明是采用以下合成方法：按物质量比环丙基甲基酮：五氯化磷为1:1.1-2.5投料，首先，将有机溶剂和五氯化磷加入反应瓶中，开启机械搅拌，调整温度至-15--3℃，滴加环丙基甲基酮，滴加完毕，保温6-24小时，冰解，分层即得到α，α-二氯乙基环丙烷，再按物质量α，α-二氯乙基环丙烷：无机强碱：相转移催化剂的投料物质的量比为1:1-4：0.01-0.4投料，将20-50%无机强碱投入和相转移催剂投入反应瓶中，加入α，α-二氯乙基环丙烷，于40-90℃进行8-16小时。反应结束后，蒸馏即得到产物。

所述的有机溶剂为己烷，环己烷，庚烷，乙醚，叔丁基甲醚，异丙醚，丁醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，水，二硫化碳，硝基甲烷中的一种或任意几种任意比例的混合物。

所述的α，α-二氯乙基环丙烷：无机强碱：相转移催化剂的投料物质的量比为1:1-5：0.001-0.5。

所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾等无机强碱中一种或任意几种任意比例的混合物。

所述的相转移催化剂为聚醚类，环状冠醚类，季铵盐类，叔胺类，季膦盐类中一种或任意几种任意比例的混合物。

所述的相转移催化剂为吡啶，四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵中的一种。

本发明具有以下有益效果：不需要采用有机溶剂和无机强碱，避免了使用有机溶剂和叔丁醇钾等昂贵试剂，且工艺原料易得，工艺简单，操作方便，成本降低，三废减少，适合工业化生产。

具体实施方式：

本具体实施实施采用以下技术方案：按物质量比环丙基甲基酮：五氯化磷为1:1.1-2.5投料，首先，将有机溶剂和五氯化磷加入反应瓶中，开启机械搅拌，调整温度至-15--3℃，滴加环丙基甲基酮，滴加完毕，保温6-24小时，冰解，分层即得到α，α-二氯乙基环丙烷，再按物质量α，α-二氯乙基环丙烷：无机强碱：相转移催化剂的投料物质的量比为1:1-4：0.01-0.4投料，将20-50%无机强碱投入和相转移催剂投入反应瓶中，加入α，α-二氯乙基环丙烷，于40-90℃进行8-16小时。反应结束后，蒸馏即得到产物。

实施例1：

步骤1：投料物质的量比环丙甲酮：五氯化磷为1:1.2,投料，环丙甲酮（42.0g，0.5mol）：五氯化磷（125.1g，0.6mol），有机溶剂为二甲苯336g，其用量为环丙甲酮的8倍。

步骤2：将五氯化磷和有机溶剂加入500ml四口瓶中，开启搅拌，冷却至-15℃，滴加环丙甲酮，滴加完毕，在此温度保温8小时，反应结束，冰解，分层，得到59gα，α-二氯乙基环丙烷，收率85%。

步骤二

将30%氢氧化钾水溶液120g加入250ml四口瓶中，开启搅拌，加入四丁基溴化铵0.6g，然后加入α，α-二氯乙基环丙烷30g，于75-80℃,反应10-12小时，蒸馏即得到产物16g，收率为89%。

实施例2：

步骤1：投料物质的量比环丙甲酮：五氯化磷为1:1.4,投料，环丙甲酮（21.0g，0.25mol）：五氯化磷（80g，0.35mol），有机溶剂为正己烷210g，其用量为环丙甲酮的10倍。

步骤2：将五氯化磷和有机溶剂加入500ml四口瓶中，开启搅拌，冷却至-12℃，滴加环丙甲酮，滴加完毕，在此温度保温8小时，反应结束，冰解，分层，得到29gα，α-二氯乙基环丙烷，收率83%。

将50%氢氧化钠水溶液100g加入250ml四口瓶中，开启搅拌，加入四丁基溴化铵0.1g，然后加入α，α-二氯乙基环丙烷25g，于75-80℃,反应10-12小时，蒸馏即得到产物14g，收率为93%。