[发明专利]己烯雌酚双氨基磺酸酯衍生物及其药用用途

说明书

技术领域

本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及己烯雌酚双氨基磺酸酯类化合物及其药用用途。本发明的己烯雌酚双氨基磺酸酯衍生物包括己烷雌酚双氨基磺酸酯，3-己烯雌酚双氨基磺酸酯，2-己烯雌酚双氨基磺酸酯和2,4-己二烯雌酚双氨基磺酸酯，及其3’-位不同取代基的结构衍生物，尤其涉及所述的己烯雌酚双氨基磺酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述的化合物具体用于抑制新生血管和/或抑制甾体硫酸酯酶。

背景技术

现有技术公开了血管新生（Angiogenesis）在肿瘤的生成、侵润以及转移过程中起着非常关键的作用。肿瘤组织较正常组织富含血管，血管为肿瘤组织提供其生长必需的营养成分和氧。因此，20世纪70年代Judah Folkman提出了肿瘤生长依赖于新生血管的理论，并提出通过抑制血管生长、切断营养供给而达到抑制和消除肿瘤的设想。

据研究显示，将血管内皮细胞作为药物研究的靶标，其优势表现为：

1.与肿瘤细胞相比，血管内皮细胞的稳定性，很少发生自发的变异，因而不容易发生抗肿瘤药物常见的耐药性；2.肿瘤血管内皮细胞裂分速度是正常组织血管内皮细胞的50-100倍，处于高速分裂的血管内皮细胞比相对静止的细胞具有更多的信号表达；3.血管新生在普通成人中的发生是有限的；4.药物对血管内皮细胞的作用相对容易而且直接；5.成千上万的肿瘤细胞的生长依赖于非常细小的一段微血管，因而摧毁少量的肿瘤微血管即能够阻断肿瘤细胞的生长,以能达到放大效果（European J.of Cancer，2005,41,1109-1116）。因此肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。

目前大约有20多种血管生成抑制药已进入临床I-III期试验，并且证实了对多种肿瘤具有优良的抗肿瘤活性。其中已被批准进入临床的药物有：一个是单克隆抗体Bevacizumab（Avastin），作用靶点为VEGF-A，由Genentech公司研发，于2004年于美国上市，与其他药物联合使用用于结肠癌、乳腺癌以及肺癌的治疗；另一个是由Pfizer公司开发的VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂SU11248（Sutent,Sunitinib），临床用于治疗亚稳定态肾癌（mRCC）。

研究还显示，甾体磺酸酯酶是一种跨膜蛋白，作为哺乳动物磺酸酯酶超家族中的一员，能将磺酸酯化的甾体水解为自由羟基的甾体，在体内有丝分裂中发挥重要作用。在恶性组织（如乳腺癌、前列腺癌）中，甾体磺酸酯酶的表达明显高于正常组织，与一系列恶性肿瘤的发生有着必然的联系，因此抑制甾体磺酸酯酶活性从而降低甾体在体内的浓度可抑制肿瘤细胞，尤其是激素依赖型肿瘤的生长。

本领域对甾体磺酸酯酶抑制剂的研究始于20世纪70年代，研究发现当磺酸酯基的羟基被氨基取代后，对酶的抑制活性有明显提高。尽管其中的雌酮磺酸酯的衍生物3-0-氨基磺酸酯雌酮的雌激素作用，限制了它的临床使用，但作为磺酸酯酶抑制剂的发现对甾体磺酸酯酶抑制剂的发展有重要意义。

目前进入临床研究的甾体磺酸酯酶抑制剂主要有Ipsen Inc.公司开发的BN83495（STX64），其结构特征为含有氨基磺酸酯基团的香豆素类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供新的己烯雌酚双氨基磺酸酯类化合物及其药用用途。

本发明所述的己烯雌酚双氨基磺酸酯类化合物包括己烷雌酚双氨基磺酸酯，3-己烯雌酚双氨基磺酸酯，2-己烯雌酚双氨基磺酸酯，2,4-己二烯雌酚双氨基磺酸酯，以及上述化合物3’-位含不同取代基的结构衍生物。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的药用用途，具体涉及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述的上述化合物具体用于抑制新生血管和/或抑制甾体硫酸酯酶。

本发明涉及的化合物其结构式如式1所示，其结构特征为具有3’-位不同取代的己烯雌酚双氨基磺酸酯类化合物；

式1

式1中，母核骨架为饱和结构或者骨架上含有1-2个双键，即分别为己烷雌酚骨架，2-己烯雌酚骨架，3-己烯雌酚骨架，2,4-己二烯雌酚骨架的化合物；