[发明专利]微泡在制备用于联合诊断级超声作为提高肿瘤微血管通透性药物的用途

说明书

技术领域

本发明特别涉及微泡在制备用于联合诊断级超声作为提高肿瘤微血管通透性药物的用途，属于非创伤性超声治疗的技术领域。 

背景技术

临床肿瘤化疗时，通过使用抗癌药物及免疫调节剂等药物直接攻击肿瘤细胞来治疗实体肿瘤，但是实际应用时，由于受到肿瘤脉管系统屏障的影响，难以取得满意的疗效。为使肿瘤区达到有效治疗浓度必须加大药物剂量，这往往伴随着较大的毒副作用。因此增加肿瘤微血管通透性可以提高药物在肿瘤区的蓄积以增加疗效，从而减少药量和毒副作用。 

目前增加肿瘤血管通透性的方法主要有以下几种： 

1.肿瘤血管内皮、基底膜及肿瘤基质中可能存在一些潜在的提高血管通透性的靶部位。通过制作携带活化血管的载体分子，使之导至血管内皮或内皮下层组分可以提高药物作用区域血管通透性。不足之处是特异性不强，在提高肿瘤血管通透性的同时，对正常组织血管活性也会不加选择的盲目影响，可能导致血压调节障碍、水肿等，严重影响患者的生活质量和生命。 

2.通过对给药大分子进行修饰，改变其理化性质，有助于其穿过血管内皮进人肿瘤组织。例如人们发现蛋白用某些酐类进行温和的化学修饰后，可增加原形蛋白药物在淋巴系统的分布。这种电荷修饰方法可以用来选择性增加血管内皮导向的药物抗癌制剂与其他大分子药物在肿瘤中的分布。不足之处是经过理化修饰后会改变多数药物的活性，使药物在肿瘤组织中代谢活动变化，治疗效果不理想。 

3.局部穿刺肿瘤组织给药，虽可使部分药物进入肿瘤组织内部，但为创伤性手段，容易损伤周围组织，而且可能会造成肿瘤细胞的转移。 

4.有研究报道高频率的超声联合微泡方法可暂时提高肿瘤血管内皮的通透性，。但是现有的研究中，都集中在高频超声中，如聚焦超声和治疗超声，这类高强度超声都存在以下问题：频率过高，容易对照射周围组织造成损伤，照射时间太短，效果不理想；缺少病变监控系统，不能对病变区域进行实时、选择性的超声辐照。 

发明内容

本发明的目的是提供微泡在制备用于联合诊断级超声作为提高肿瘤微血管通透性药物的用途。 

为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案： 

微泡在制备用于联合诊断级超声作为提高肿瘤微血管通透性药物的用途，所述微泡是超声照影剂微泡，所述诊断级超声的形式：频率范围为1.7～3.0MHz，机械指数范围为0.8～1.4。 

所述微泡采用静脉注射的给药方式，微泡使用剂量为每公斤体重200～500μl。 

所述诊断超声的辐照时间为5～10分钟。 

本发明与现有技术相比具有以下有益效果： 

1、本发明设计的诊断超声辐照微泡诱导的超声空化物理效应产生显著的生物学效应，即声孔效应，引起周围血管内皮细胞被″超声打孔″导致血管通透性增高，使药物更容易通过内皮间隙进入细胞，提高肿瘤细胞内药物的浓度，以减少药量和毒副作用的发生，该方案安全有效，效果理想； 

2、超声治疗仪或者聚焦超声功率较大，在提高血管通透性的同时往往会伴随周围细胞的损伤，诊断级超声功率相对较小，在联合微泡进行治疗时对周围正常组织活细胞造成的损伤较小； 

3、使用诊断级超声，并且能够准确判断病变的位置以及周围结构，实现靶向性导入特点组织，在治疗的同时能够实时监测，减少周围正常组织产生破坏； 

4、本发明是首次提出微泡在制备用于联合诊断级超声作为提高肿瘤微血管通透性药物的用途，可能为将来超声联合微泡技术在安全、经济的基础上最大可能提高肿瘤区药物的生物学效应提供实验依据。 

本发明治疗方法如下： 

选用诊断超声高频探头显示最佳肿瘤部位，周围组织结构，并观察血供情况，超声成像显示最佳肿瘤影像后即在体表处标记；经静脉注射所需微泡的情况下，经诊断超声显示在微泡灌注高峰期时，选择低频诊断超声探头辐照超声造影剂灌注的肿瘤组织：选择4P1探头，调节频率和MI，用设定参数的治疗超声定点照射肿瘤区。 

治疗效果评价程序： 

肿瘤区屏障开放程度，可以用微血管示踪剂伊文思蓝示踪定量，一般情况下伊文思蓝进入血液系统后，与血液中血红蛋白结合成大分子物质，不会渗透到血管外反映。屏障开放后，伊文思蓝可以渗透到肿瘤组织中，进行肿瘤组织中EB含量测定和荧光显微镜观察。 

附图说明

图1是不同处理组的皮下移植瘤模型的SD大鼠肿瘤组织EB含量的变化示意图；