[发明专利]一种多西紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射液

说明书

技术领域

本发明涉及了一种多西紫杉醇新型注射液及其制法，具体涉及一种多西紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射液及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

多西紫杉醇（Docetaxel,DOC）又名：多西他赛、泰索帝，无水多烯紫杉醇，多烯紫杉醇，化学名：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R，3'S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。为白色结晶性粉末,比旋度-36°（c=0.74,乙醇）。易溶于乙醇，丙酮，乙醚，苯等有机溶剂。相对分子质量：807.8792，分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄；结构式如下：

多西紫杉醇是在对紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物，为紫杉醇类抗肿瘤药。其是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西紫杉醇可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂，多西紫杉醇与微管的结合不改变原丝的数目。这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同，也充分体现出了紫杉醇类作为抗肿瘤药物的特点。

临床上适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。

目前市售的只有多西紫杉醇注射液是先将药物溶解于吐温80中，临床使用前，用13%乙醇水溶液稀释至1mg/ml，而在给药时，进一步用5%葡萄糖溶液稀释，是最终药物浓度达到0.3-0.9mg/L，稀释后的注射液应在4小时内使用，否则将可能会有沉淀产生。研究还发现吐温80诱导的超敏反应与其可能造成体液滞留有关，因此在使用前均须使用抗组胺类药物和非甾体抗炎药物进行预处理，但药物的临床应用表明，即使是经过预处理的患者，在临床应用后仍有3%左右的患者会出现不同程度的过敏反应。另外吐温80还具有轻微的溶血性，且粘度大。多西紫杉醇是抗肿瘤药物是有全身毒性的，也容易引起较多并发症像过敏反应、脱发、神经毒性、骨髓抑制等等；同时药物体内利用度低，且需长期使用，因此提高多西紫杉醇的生物利用度、降低它的毒副作用是人们所期待和关注的。

专利文献CN101190213A公开了一种多西紫杉醇注射液及其制备方法，其处方是由多西紫杉醇、稳定剂和注射用溶剂组成。制备方法步骤（1）将处方量的稳定剂溶解在处方量的注射用溶剂中；（2）将处方量的多西紫杉醇溶解在（1）中；过滤、分装、消毒，即得。制剂成品临床使用方便，但是其注射用溶剂是乙醇，还含有大组份的的吐温80；工艺只是方便了临床使用，没有改变制剂对人体的危害性。

专利文献CN101884616A公开了一种多西紫长循环脂质体及其制备方法，该方法相对于普通多西紫杉醇注射液制剂来说提高了很多，其制剂毒性小了稳定性高了，而我们发明的囊泡型磷脂凝胶注射液相对于它来说稳定性又得到了提高，也降低了脂质体因磷脂氧化而带来的毒性。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、囊泡型磷脂凝胶、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，囊泡型磷脂凝胶作为一种新型给药系统,在控制药物释放、提高抗肿瘤活性、增加药物稳定性等方面显示独特的优势。

囊泡型磷脂凝胶(vesicular phospholipid gels,VPG)是一种半固体的磷脂分散系。形态上类似囊泡,而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于形成了独特的三维网状立体结构,VPG可以作为药物的“贮库”,从而控制药物释放。增大的磷脂稠度使相邻囊泡间的间隔缩小,最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定体积的水相,适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性药物。尤其对水溶性药物而言,囊泡内外近乎相等的水相体积不仅使其包封率提高,而且内外药物浓度趋于一致,一定程度上减弱了梯度造成的药物渗漏等对稳定性的影响,为其开拓了前瞻性的应用前景。近年来，随着生物技术的不断进展，囊泡型磷脂凝胶制备工艺逐步完善，囊泡型磷脂凝胶作用机制进一步阐明，加之囊泡型磷脂凝胶适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明囊泡型磷脂凝胶作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。