[发明专利]碘代西罗莫司晶体的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种西罗莫司衍生物的制备方法，尤其涉及一种碘代西罗莫司晶体的制备方法。

【背景技术】

西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)，1975年，由加拿大Ayerst实验室的Vezina等人从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyees hygroscopicus)发酵液中首次得到。西罗莫司的分子式C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.2。1977年Morris等人首先发现西罗莫司具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行使用。

现在西罗莫司不但作为器官移植抗排斥药物和治疗冠状动脉再狭窄的支架涂层在临床上应用，而且已经在实验室中被证实可抑制许多癌细胞的生长，包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肺小细胞癌、骨癌、胰脏癌、白血病癌细胞及B细胞淋巴癌等。近年来，对西罗莫司衍生物抗肿瘤活性的研究受到广泛关注，并已先后开发出替西罗莫司和依维莫司等抗肿瘤药物。碘代西罗莫司具有较强的抗肿瘤活性，1996年经西罗莫司半合成得到，可作为潜在的抗肿瘤候选化合物，具备进一步深入研究和开发的价值。

碘代西罗莫司的分子式为C₅₁H₇₈INO₁₂，分子量1023.2，其结构式如下：

碘代西罗莫司具有较强的抗肿瘤活性，可作为潜在的抗肿瘤候选化合物，具备进一步深入研究和开发的价值。然而，目前还未见可将碘代西罗莫司分离提纯出来，并能用于批量生产碘代西罗莫司的有效方法。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于提供一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，首次将碘代西罗莫司以晶体形式提纯出来，且得到的碘代西罗莫司晶体的纯度很高；本发明操作简单，可进行工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将西罗莫司和碘化物进行合成反应，得到碘代西罗莫司粗品；

步骤二：将碘代西罗莫司粗品溶解于丙酮中，得到第一混合液；所述丙酮的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，丙酮的用量比10mL；

步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在20℃～40℃下减压浓缩蒸干，再加入醚类溶剂溶解，得到第二混合液；所述醚类溶剂的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，醚类溶剂的用量为20mL；

步骤四：加吸附剂至第二混合液中，搅拌5-15分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-3～5×10-2∶1；

步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在5℃～30℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于20℃～40℃下干燥，得到产品。

步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。

进一步地，所述步骤三中的醚类溶剂为乙醚。

进一步地，所述步骤四中的吸附剂为硅藻土。

进一步地，所述步骤一的具体内容为：

(1)将西罗莫司溶解于二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶并搅拌后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；所述西罗莫司、2，6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸酐的物质的量比为1∶3～9∶1.5～3；

(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；

(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液中，再加入碘化钾，在室温下搅拌3-6h，得到反应液；其中，所述碘化钾与西罗莫司的物质的量比为3-5∶1；

(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品。

进一步地，所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。