[发明专利]特拉匹韦中间体的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及药物合成领域，具体涉及抗病毒药物特拉匹韦的中间体以及中间体的制备方法。

背景技术

特拉匹韦（Telaprevir）由Vertex制药公司和礼来医药公司联合开发的治疗慢性丙型肝炎的药物，其作为可逆性的丙型肝炎病毒（HCV）NS3／4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV、阻断其复制。2011年5月23日，美国FDA批准其用于治疗丙型肝炎，商品名为Incivek。特拉匹韦的化学名称是：（1S，3aR，6aS）-(2S)-2-环己基-N-（吡嗪甲酰）甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-（（1S）-1-（（环丙胺）氧乙酰）丁基）八氢环戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺，Cas 号：402957-28-2，化学结构式如下式a所示：

 （a ） 

     下述式（I）所示的环戊烷[c]吡咯化合物是用于制备特拉匹韦的重要中间体：

（I）。

CN1451014公开了如下制备式（I）化合物的方法：

由于特拉匹韦中的环戊烷[c]吡咯结构上有两个手性中心，因而上述专利文献中披露的合成方法中，多个步骤需要用硅胶柱层析分离和纯化产物，大大降低产物的收率，也增加了操作的难度和生产成本，限制其在工业化生产中的应用。而且，该方法可能会引起手性碳外消旋化，导致产品质量的下降。

CN101291909公开了如下制备式（I）化合物的方法：

该方法虽然避免了手性碳的外消旋化，然而需要引入气体反应，反应过程需要严格进行氮气保护，而且反应在-78℃条件下进行，条件苛刻，对于反应釜的要求高，增加了生产成本和操作难度，不适合用于产业化生产。

WO2010008828公开了使用单胺氧化酶生物催化合成式（I）所示化合物的方法，然而，生物酶首先要通过发酵制备，而市售的酶产品价格过高，增加了生产成本。

因此，适合工业化生产的合成式（I）化合物的工艺，仍然十分必要。 

发明内容

本发明的目的是提供一种手性纯度更高，条件温和，更适合于工业化生产的式（I）化合物的制备方法。

一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法和中间体的方法，所述的式I化合物可用于制备蛋白酶抑制剂。

（I）

其中R是任意取代或为取代的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；或R是任意取代或未取代的芳基；或R是任意取代的芳基烷基。优选R是C₁-C₅的支链或直链的烷基，任意取代或未取代的苯基，或任意取代的苯基烷基。更优选R是甲基、乙基、叔丁基、苄基。

具体的合成步骤为：

1）    将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷转化为VI所示的化合物：

；

所述式VI化合物的制备方法，可以通过氧化反应，将氧化试剂处理3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。所述的氧化试剂选自铵、碱金属或碱土金属过硫酸盐，优选过硫酸钠或过硫酸钾，以银盐催化；反应在含水的溶剂，例如乙腈和水的混合溶剂中进行。还可以选用二氧化锰为氧化试剂，烃类或醚溶剂，例如叔丁基甲醚或己烷中进行。

优选的式VI化合物的制备，是通过将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷卤化，并进一步在碱性条件下通过脱卤化氢反应制备，所述的反应路线如下：

路线1

其中所述的X是卤素，例如氯、溴、碘；优选氯。

例如，将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷和次卤酸盐或卤化胺在水溶液中反应，再加入碱性水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾等进行处理，获得式VI所示化合物。优选使用次氯酸钠或次氯酸钾和氢氧化钾水溶液。更优选浓度为5-30%的次氯酸钠水溶液，尤其优选浓度为10-20%的次氯酸钠水溶液。优选在碱性条件处理时加入四丁基氢氧化铵溶液，或氯化苄基三乙铵溶液。

2）    将式VI所示的化合物进行氰化，制备获得式V所示的化合物：

；

所述的氰化反应是在质子性溶剂中使用氰化试剂反应制备，例如氢氰酸气体、或碱金属或碱土金属氢氰酸盐在无机酸条件下反应；或优选使用氰基三甲基硅烷，在质子性溶剂，例如甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在-10℃-50℃的温度下反应。

3）    将式V所示的化合物进行水解，制备获得式IV所示的化合物：

；

在一些实施例中，式V化合物不用分离出来，可直接用过量的碱或酸处理水解制备式IV的化合物。