[发明专利]一种胞嘧啶核苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种胞嘧啶核苷的制备方法。 

背景技术

胞嘧啶核苷（Cytidine），另名胞磷胆碱、二磷酸胞嘧啶胆碱、二磷酸胆碱、尼古林、胞二磷胆碱、尼可林、尼可灵或胞苷。它由胞嘧啶（碱基部分）和核糖（糖部分）组成。其结构式如下： 

目前已有多种合成胞嘧啶核苷（胞苷）的方法，具体如下： 

（1）Nishimara等人在1964年提出的方法，利用硅醚化保护的N⁴-乙酰基胞嘧啶与1-氯代三苯基甲酰基核糖在加热回流条件下反应生成混合构型胞苷，然后利用重结晶和柱层析将二种异构体分离。其合成路线如图1所示。 

其中，Bz为苯基甲酰基； 

该方法的缺点是流程复杂、收率低，其原料1-氯代三苯基甲酰基核糖不易得到，且是α，β两种构型混合体，其参与反应后生成物也是两种异构体，后处理困难。该方法无法实现规模化生产。 

（2）Helmut等人利用尿苷为原料，经六甲基二硅胺烷（HMDS）硅醚化得到4,2′,3′,5′-四硅醚化尿苷，然后在干燥的容器中一步高压氨解得到胞苷。该方法中尿苷原料昂贵，且脱保护反应条件苛刻，收率低难以工业化生产（Adventures in Silicon-Organic Chemistry;Acc.Chem.Res.1995,28(12),509-520）。其合成路线如下： 

(3)Zemlicka等以尿苷为原料，在六甲基二硅胺烷（HMDS）和三甲基氯硅烷存在下150℃加热回流，使尿苷硅醚化，然后在吡咯烷存在下高 温回流可得到环丁基胞苷，将其在氨甲醇中处理即可得到胞苷（Dephosp horylation of ribonucleoside 2′(3′)-phosphates.;Tetrahedron Letters,1969,9,715-718.）。其合成路线如下: 

该方法与方法（2）大体相同，当得到4,2′,3′,5′-四硅醚化尿苷后，使4位转变为氨基时，使用了吡咯烷在4位亲核取代，然后再成盐转化为氨基，该反应收率更低，操作更复杂。 

（4）Sugiura Y.等人以胞嘧啶为原料，用异丁酸酐酰基化得到N-异丁酰基胞嘧啶，再与呋喃糖经缩合、氨解制备胞苷（Syntheses of N⁴,2′,3′,5′-Tetraacylcytidines from N⁴-Acylcytosines,via Condensation with Tetraacylribose and Transribosylation with Acylated Purine Nucleosides;Chem.Pharm.Bull.36(9),1988,3253-3256）。其合成路线如下： 

其中，Py为吡啶，Leis acid为路易氏酸； 

该法所用原料异丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖价格较高且收率较低，不适宜工业化生产。 

（5）Vorbruggen H等人报道了一分子三甲基硅烷基保护的嘧啶碱与一分子受保护的糖缩合的方法（A General Synthesis of N-Glycosides.I.¹Synthesis of Pyrimidine Nucleosides;J.Org.Chem.Vol.39,No.25,1974,3654-3660），参考该方法以全硅基化的胞嘧啶与1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖缩合，脱保护基制备胞苷的合成路线如下： 

该法中，三甲基硅基醚化的胞嘧啶在空气中易潮解，造成胞嘧啶核苷收率较低，且原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖价格较高，无法工业化生产。 

中国专利申请CN86101400中公开了一种用过酰基胞嘧啶与羟基受保护的单糖或与羟基受保护的核苷（其碱基部分不是胞嘧啶的核苷）起反应的方法制备一种胞嘧啶核苷，必要时，包括除去羟基-保护基的反应。此方法起始原料是酰基胞嘧啶，相比胞嘧啶价格更昂贵，不宜工业化生产。 

发明内容

本发明提供了一种胞嘧啶核苷的制备方法，工艺路线简单，成本较低，还能降低环境污染，生产较为安全。 

一种胞嘧啶核苷的制备方法，包括以下步骤：