[发明专利]一种用于合成碳青霉烯类化合物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯的制备方法。 

背景技术

    (3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯是合成亚胺培南等碳青霉烯类化合物的关键中间体。目前，关于亚胺培南制备的文献比较多，但关于制备(3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯的文献比较少， US 5340927和EP0414904报道了它的合成。 

US 5340927报道的合成路线是化合物Ⅰ在碘盐的催化下发生烯醇硅醚化反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ要经过减压蒸除溶剂，无水过滤后，在ZnBr₂的催化下和4-AA发生缩合反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经甲磺酸醇解生成化合物Ⅳ。 

具体化学式如下： 

EP0414904报道的合成路线也是化合物Ⅰ在碘盐的催化下发生烯醇硅醚化反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ要经过减压蒸除溶剂，无水过滤后，在ZnBr₂的催化下和4-AA发生缩合反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经盐酸水解生成化合物Ⅳ。

具体化学式如下： 

US 5340927和EP 0414904工艺路线的缺点是:1.在化合物Ⅱ的制备过程中，用了昂贵的碘盐做催化剂，化合物Ⅰ与碘盐摩尔比为1:1.17～1.4 ，增加了化合物Ⅳ的成本。2.在化合物Ⅱ制备结束后，要经过减压蒸除溶剂，氮气保护下过滤，这些操作在生产上比较复杂，操作条件不易达到。

发明内容

本发明的目的在于客服现有技术中的不足而提供一种操作简便，成本低廉的(3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯的制备方法。 

本发明的目的是这样实现的：一种(3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯的制备方法，是由以下三步反应制得(3S,4R)-4-(3-[(R)-1′-羟乙基]-4-氮杂环丁烷-2-酮)-3-重氮-2-氧代-丁酸对硝基苄酯： 

第一步反应的温度为10-30℃，反应时间1-3h，锌盐催化剂为醋酸锌，氯化锌，硫酸锌，溴化锌的一种，反应溶剂M_eCN为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环中的一种，锌盐催化剂与化合物Ⅰ的摩尔比为0.2-2：1，三乙胺TEA与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2-1.8:1，三甲基氯硅烷TMSI与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2-1.8：1，反应溶剂M_eCN与化合物Ⅰ的体积/重量比为1～5:1，第一步反应结束后直接进入第二步反应。

第二步反应的温度为10-25℃，反应时间为12-18h，反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种，Lewis酸为氯化锌、溴化锌、三氯化铁中的一种， 反应溶剂与化合物Ⅰ的体积/重量比为5-10：1，Lewis酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1-0.5：1，4-AA与化合物Ⅰ的摩尔比为0.75-0.8：1，第二步反应结束后直接进入第三步。 

第三步反应的温度为15-25 ℃，反应的时间为24-36h，甲磺酸MSA与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1-0.4 ，甲醇与化合物Ⅰ的体积/重量比为 2-4：1。 

第三步结束后，过滤，在温度为45℃条件下真空干燥，称重得化合物Ⅳ。 

其中在化合物Ⅱ的制备步骤中，专利US 5340927和专利EP 0414904都采用了昂贵的碘化钠，碘化钾等碘盐做催化剂，造成化合物Ⅳ的成本较高，我们找到了一种廉价的锌盐做催化剂，锌盐催化剂可以是醋酸锌，氯化锌，硫酸锌，溴化锌中的一种，大大降低了化合物Ⅳ的成本。 

化合物Ⅱ的制备中，所用锌盐催化的催化机理与专利US 5340927和专利EP 0414904报道的用碘盐催化的催化机理完全不同，本发明所用锌盐的催化机理是锌盐与化合物Ⅰ络合，形成一种鎓盐过渡态，降低了反应活化能，提高了化合物Ⅰ的活性。专利US 5340927和专利EP 0414904报道的碘盐的催化机理是三甲基氯硅烷和碘盐反应，生成三甲基碘硅烷，降低了反应试剂的活性。 

在化合物Ⅱ制备结束后，不必对化合物Ⅱ进行后处理，直接进入下步反应，简化了操作过程。