[发明专利]一种拉氧头孢氯化铝（锡）苯甲醚络合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于拉氧头孢中间体及其制备方法技术领域。 

背景技术

拉氧头孢是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢烯类抗生素，1981年其二钠盐首先以商品名“Festmoxin”在德国上市，1982年后主要在日本和韩国销售用于临床，商品名为“shiomarin”。拉氧头孢具有抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4～16倍，对厌氧菌，特别是脆弱拟杆菌的作用明显优于一、二、三代头孢菌素；对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用；T1/2长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高等特点。 

拉氧头孢钠化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐 

目前，J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567报道了拉氧头孢钠的合成 

根据文献，制备拉氧头孢酸的方法主要有两种： 

1)、J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567 

化合物II在二氯甲烷中加入苯甲醚，0℃滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液，反应完全后，加入碳酸氢钠，过滤，滤液用二氯甲烷提取，酸化后，纯化用HP-20树脂吸附，用水，甲醇依次洗脱，得到拉氧头孢酸。 

在此方法中，硝基甲烷是易燃易爆液体，在回收中易发生爆燃现象，存在极大的安全隐患。由于硝基甲烷的存在，多种混合溶剂无法回收重复利用，从而导致溶剂成本居高不下；在后处理过程中，因拉氧头孢酸和钠盐均非结晶态，不能结晶纯化，需要用到树脂HP-20纯化，操作繁琐，难度大，工业化生产有难度，且成品纯度不高。 

2)、J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567 

化合物II在二氯甲烷中，加入苯甲醚，0℃滴加三氟乙酸，反应完全后，减压回收溶剂，投入乙醚中析出拉氧头孢酸粗品。 

在此方法中，存在以下的缺点，三氟乙酸的用量为所需要量的8-10倍，过量的三氟乙酸很难完全除净，会残留在拉氧头孢酸中，为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化得到拉氧头孢酸；同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难。 

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的上述缺陷，提供一种制备拉氧头孢钠的中间体化合物，即拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物，利用该中间体可以简单、方便的制得高纯度的拉氧头孢钠。 

本发明同时提供拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物的制备方法，及利用该中间体拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物方便制得拉氧头孢钠的方法。 

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下： 

本发明所说的拉氧头孢钠中间体化合物为下式的拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物(I)： 

其中n为0～7，m为1～4。 

上述的拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物(I)制备方法是：在反应溶剂条件下，化合物IV在苯甲醚和氯化铝(锡)的作用下反应得到化合物I： 

其中n为0～7，m为1～4；R₁代表氢或者是羟基的保护基，R₂代表羧基保护基。 

为进一步理解本发明的内容，反应描述如下： 

所述的R₁代表氢或者是羟基的保护基，若R₁代表羟基的保护基，则包括众所周知的能够与羟基反应并且能够在酸性条件下脱除而不引起该分子内其他部 分的任何所不希望变化的羟基保护基。包括：对甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等；优选对甲氧基苄基。 

所述的R₂代表羧基保护基包括众所周知的能够与羧基反应并且能够在酸性条件下脱除而不引起该分子内其他部分的任何所不希望变化的羧基保护基即可，包括：对甲氧基苄基，，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等；优选对甲氧基苄基，二苯甲基。