[发明专利]一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法。 

背景技术

TNF-α（肿瘤坏死因子α）是引起炎症反应的主要细胞因子，它在类风湿性关节炎，效喘等疾病的发病机制中起着至关重要的作用。过去十数年来，对TNF的研究取得了突破性的进展。应用生物制剂如可容性的TNF受体或者TNF单克隆抗体来抑制TNF的作用引发了对炎症领域疾病如类风湿性关节炎的划时代的治疗方法。该类药物如Enbrel，Remicade，Humira年销售量都在30亿美元以上。 

肿瘤坏死因子α在体内的形成受到一系列的激酶的调控。丝裂原蛋白激酶(mitogen activated protein kinase)p38在细胞合成 和其它助炎细胞因子的信息传递过程中起着十分重要的作用。抑制p38可以阻止细胞产生 和其它助炎细胞因子，从而对类风湿性关节炎起到治疗作用。p38的调控机制是：当细胞受到刺激，p38被激活从而对下游的激酶磷酸化，引起下游的连锁反应从而带动合成一系列的细胞因子包括TNF。 

实验证实对p38的抑制能够阻滞TNF的体内合成，目前有一些p38的小分子抑制剂分别在不同阶段的临床测试中。这些试验已经证明p38抑制剂能够有效地治疗一些炎症疾病如类风湿性关节炎等。 

类风湿性关节炎是一种普发性自身免疫疾病，它影响全世界1%的人口，而且发病率在以每年0.04%的速度递增。已经证明细胞因子(cytokines)如TNF-α的过量形成是导致类风湿性关节炎的主要原因，TNF-α刺激其它助炎细胞因子(proinflammatory cytokines)的合成和引诱基质金属蛋白酶（MMP）的释放并攻击骨关节。大分子药如Enbrel、Humira、Remicade能够抑制TNF-α，从而取得了对类风湿性关节炎的治疗作用。尽管这些生物制剂取得了巨大的成功，然而它们作为大分子药，具有与生俱来的巨大缺陷，即是生产成本昂贵，使用不很方便（无法口服）。因此我们将开发小分子的TNF抑制剂作为抗炎症新药，这类药有望保持大分子TNF抑制剂对疾病所具有的疗效，它将对生产成本大幅度降低从而极大地降低病人和社会的负担，同时我们开发的小分子药将具有口服疗效，从而让病人使用方便。这种低成本和便利性将使我们的新药迅速占领市场。 

丝裂原蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）p38在细胞合成TNF-α和其它助炎细胞因子的信息传递过程中起着十分重要的作用，抑制p38可以阻止细胞产生TNF-α和其它助炎细胞因子。实验证实对p38的抑制能够阻滞TNF-α的体内合成。我们的目标是发明一种新型的p38抑制剂以阻止体内TNF-α的合成，从而发现一种能像大分子药物如Enbrel、Humira、Remicade等对类风湿性关节炎有治疗作用的小分子新药。 

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂，以实现对阻止体内TNF-α的合成进行阻止。本发明的另一目的是提供上述丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂的制备方法。 

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为： 

一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂，为氨基烟酰胺类、氨基异烟酰胺类化合物，结构通式包括通式I（氨基烟酰胺类）和通式II（氨基异烟酰胺类）；

通式I、II的结构为：

  

式中，R₁，R₂代表H、卤素、C_nH_2n+1、CF₃、羧基、羟基、C_nH_2nNH，OC_nH_2n+1；R₃代表C_nH_2n+1NH、氨基、羟基、NHR(R代表芳基)、芳基，n=1~10的整数。

氨基烟酰胺类的制备方法为：6-羟基烟酸经硝化生成5-硝基-6-羟基烟酸，5-硝基-6-羟基烟酸经三溴氧磷处理转化为5-硝基-6-溴烟酸再经Suzuki偶联反应生成5-硝基-6-芳基烟酸，5-硝基-6-芳基烟酸与草酰氯反应生成5-硝基-6-芳基烟酰氯，5-硝基-6-芳基烟酰氯与相应的胺反应得到5-硝基-6-芳基烟酰胺，再经氢化还原硝基获得5-氨基-6-芳基烟酰胺。