[发明专利]一种全反式维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种全反式维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用。

技术背景

全反式维甲酸(简称ATRA)，是维甲酸的一种，维生素A的代谢产物，其分子式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44，CAS.NO：302-79-4，化学名称：(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸，其结构式如下：

全反式维甲酸可诱导肿瘤分化，在白血病等肿瘤的化疗中有广泛的应用。例如，文献“全反式维甲酸对EC9706荷瘤裸鼠抑瘤作用的实验研究”公开了全反式维甲酸对EC9706荷瘤裸鼠有很好的抑瘤作用(路太英等，肿瘤，2007年8月第27卷第8期，599-601)。同时，研究人员希望通过对ATRA的分子结构进行改造，进一步提高其抗肿瘤活性。例如，将ATRA与4-胺基苯酚反应获得的4-胺基苯酚维甲酰胺具有更强的肿瘤抑制作用(Aggarwal，B.B.，S.Shishodia，et al.(2005).″N-(4-hydroxyphenyl)retinamide inhibits invasion，suppresses osteoclastogenesis，and potentiates apoptosis through down-regulaion of I kappa B alpha kinase and nuclear factor-kappa B-regulaed gene products.″Cancer Research 65(20)：9555-9565)。授权公告号为CN 1197847C的中国专利公开了N-全反式维甲酰胺脯氨酸的制备和抗肿瘤活性，发现该化合物有效抑制肝癌转移。王欣等以乙二醇、对苯二酚、乙醇胺及乙二胺等为连接物，通过酯键和酰胺键将分化诱导剂ATRA与组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂正丁酸、丙戊酸连接起来，形成前体药，发现它们对NB4细胞分化诱导能力显著增加(王欣，赵临襄，程婷，刘丹，景永奎，全反式维甲酸.正丁酸(丙戊酸)前体药物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，中国药物化学杂志2008，81，1-5)。

从研究4-胺基苯酚维甲酰胺对细胞的作用机理中发现，酚基对其进入细胞的能力具有重要的作用。当将该酚基进行甲基化或其它取代后的化合物进入细胞的能力大大减弱，活性也因此大大降低(Hail，N.，P.Chen，et al.(2010).″The hydroxyl functional group of N-(4-hydroxyphenyl)retinamide mediates cellular uptake and cytotoxicity in premalignant and malignant human epithelial cells.″Free Radical Biology and Medicine 49(12)：2001-2009.)。

发明内容

本发明提供了一种全反式维甲酸酰胺衍生物，通过在维甲酰胺中引入胺基，提高其进入细胞的能力，从而提高抗肿瘤活性。

一种全反式维甲酸酰胺衍生物，为式I结构的化合物或式I结构的化合物的盐酸盐：

其中，R₁为短链胺基，所述的短链胺基的分子量为19～199。

作为优选，所述的短链胺基为氨基、肼基、乙二胺基、二乙烯三胺基、哌啶基、哌嗪基或者4-哌啶基哌啶基。

所述的全反式维甲酸酰胺衍生物为式1、式2、式3、式4、式5、式6结构的化合物中一种：

从实施例的检测数据来看，式1、式2、式3结构的化合物相对于式4、式5、式6结构的化合物，具有更高的抗肿瘤活性。

所述的式1、式2、式3、式4、式5、式6结构的全反式维甲酸酰胺衍生物以盐酸盐的形式存在，存在形式稳定，易于储存和运输。

本发明提供了一种全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，条件温和，副产物少，产率高。

所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，由全反式维甲酸和短链胺通过酰胺键连接而成，所述的短链胺的分子量为20～200。

所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)全反式维甲酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到式VII结构的反应产物；

(2)将步骤(1)中的反应产物与短链胺反应得到全反式维甲酸酰胺衍生物；