[发明专利]一种全反式维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种全反式维甲酸酰胺衍生物，其特征在于，为式I结构的化合物或式I结构的化合物的盐酸盐：

其中，R₁为短链胺基，所述的短链胺基的分子量为19～199。

2.根据权利要求1所述的全反式维甲酸酰胺衍生物，其特征在于，所述的短链胺基为氨基、肼基、乙二胺基、二乙烯三胺基、哌啶基、哌嗪基或者4-哌啶基哌啶基。

3.根据权利要求1所述的全反式维甲酸酰胺衍生物，其特征在于，所述的全反式维甲酸酰胺衍生物为式1、式2、式3、式4、式5、式6结构的化合物中一种：

4.据权利要求1所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，由全反式维甲酸和短链胺通过酰胺键连接而成，所述的短链胺的分子量为20～200。

5.根据权利要求4所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)全反式维甲酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到式VII结构的反应产物；

(2)将步骤(1)中的反应产物与短链胺反应得到全反式维甲酸酰胺衍生物；

6.根据权利要求4或5所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的短链胺为氨、肼、乙二胺、二乙烯三胺、哌啶、哌嗪或者4-哌啶基哌啶。

7.根据权利要求5所述的全反式维甲酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将全反式维甲酸和N-羟基琥珀酰亚胺混合，加入四氢呋喃后混合得到混合溶液；将二环己基碳二亚胺溶于四氢呋喃中，得到二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液；将混合溶液置于冰浴中，向混合溶液中滴加二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕撤出冰浴在15℃～25℃下搅拌8h～16h后，过滤后得到滤液，滤液过柱提纯得到式VII结构的反应产物，其中，所述的过柱提纯中的展开剂为体积比16～24∶1的乙酸乙酯和三乙胺；

(2)将步骤(1)中的反应产物和短链胺加入到四氢呋喃中，在15℃～35℃下反应8h～16h，然后旋干四氢呋喃后加入二氯甲烷，再经水洗、饱和食盐水洗后，旋干二氯甲烷，再加入四氢呋喃，用水沉淀冻干得到全反式维甲酸酰胺衍生物；或者，将步骤(1)中的反应产物溶于N，N’-二甲基甲酰胺，得到反应液，将反应液滴加到含有短链胺的N，N’-二甲基甲酰胺溶液中，滴加完成后，在15℃～35℃下反应8h～16h，反应结束后，加入乙酸乙酯，再用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到全反式维甲酸酰胺衍生物；

8.根据权利要求1～3任一项所述的全反式维甲酸酰胺衍生物在制备治疗肿瘤的化疗药物中的应用。