[发明专利]一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种新的高纯度盐酸辛可卡因制备方法，具体地说涉及一种盐酸辛可卡因的新的精制方法。

背景技术

盐酸辛可卡因(Cinchocaine Hydrochloride)，化学名：2-丁氧基-N-(2-二乙基氨基乙基)-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐，用于硬膜外麻醉以及腰麻，局麻效能较普鲁卡因大22～25倍，持续时间长。白色或近乎白色结晶粉末；无臭，无味。略有吸湿性。在水、甲醇、乙醇、冰醋酸中极易溶解，在丙酮、二甲亚砜或氯仿中易溶，在乙醚中不溶。熔点95-97.5℃。结构式如下式I：

式I

现有技术中盐酸辛可卡因的制备方法主要见于US1825623和Arzneimittel-Forschung(1960)，10174-7报道的方法：将正丁醇加入到反应瓶中，搅拌下，分批加入金属钠，待金属钠完全溶解后，将2-氯-N-(2-二乙基氨基乙基)-喹啉-4-甲酰胺加入到反应瓶中，升温回流反应，常规处理，得到油状物，再加入乙醚，搅拌析晶，冷却，过滤，收集得到辛可卡因粗品，在乙醇中加入辛可卡因粗品，加入乙醚，通入氯化氢气体，冷却下析得盐酸辛可卡因(结构如式I，为单盐酸盐)。美国药典32版规定，盐酸辛可卡因中单一杂质不得大于0.5％，总杂质不得大于1.0％。然而，我们重复上述文献操作，并采用HPLC检测发现，产物实测纯度为98.5-99.0％，含有多个杂质，其中相对保留时间约为0.9RRT的杂质非常难以除去，故按照现有技术很难制备满足美国药典规定的高纯度的盐酸辛可卡因。其重要原因是在制备过程中生成包括式II所示的副产物(a、b、c)以及未反应完全的中间体的d，其分子结构和性质与辛可卡因很接近，混杂于产品中难于分离，从而增大了制备高纯度盐酸辛可卡因的难度。目前公开的关于盐酸辛可卡因制备方法的报道中，均没有报道如何有效解决如何制备高纯度的盐酸辛可卡因的方法。

式II

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明要解决的技术问题是：寻找一种新的纯化工艺，制备高纯度的盐酸辛可卡因，纯度在99.5％以上，杂质的总量可以降低至0.5％以下，单个杂质的含量可降至0.1％以下。

解决上述技术问题的技术思路是：首先利用杂质与产品成盐后在溶剂中溶解度的不同，除去部分杂质，然后采用在溶剂中重结晶的方法，去除剩余杂质。

按照上述思路，本发明人在成盐方式和重结晶所用溶剂的选择上进行了大量的工作，意外地发现，在适合的溶剂体系下，通过分别与不同的酸成盐，再结合重结晶的工艺，可以有效地去除产品中的杂质。

辛可卡因粗品及各步骤成盐及终产品的HPLC检测条件如下：

流动相：十二烷基磺酸钠溶液(称取十二烷基磺酸钠4.00g，醋酸钠0.67g，加水至900ml，加入三乙胺6.7ml，加水至1000ml，冰醋酸调pH至5.6)/甲醇＝15∶85

检测波长：240nm  色谱柱：C18反相柱250＊4.6mm

检测器：         紫外柱温：室温    流速：1.0ml/min

美国药典32版规定，单一杂质不得大于0.5％，总杂质不得大于1.0％。

根据上述检测方法，我们发现，按照US1825623报道的方法制备的辛可卡因盐酸盐，主要杂质是相对保留时间(RRT，即杂质的保留时间除以辛可卡因的保留时间所得的数值)约为0.45、0.75和0.9的杂质，其中单个杂质含量超过0.5％，其HPLC图谱见附图1。

由于杂质和辛可卡因的结构相似、极性接近，现有技术所用的成单盐酸盐的方法对其没有分离作用，很难通过现有技术中的方法纯化除去，无法做到符合美国药典32版规定的杂质限度。

本发明通过大量研究工作，意外地发现了一种新的盐酸辛可卡因的成盐纯化方法，从而提供了一种新的高纯度盐酸辛可卡因的制备方法，该方法包含如下步骤：

1、将辛可卡因粗品先与盐酸在丙酮中反应成辛可卡因二盐酸盐，并在乙醇中重结晶，该步骤主要目的是除去相对保留时间为0.9的杂质，得到的辛可卡因二盐酸盐中相对保留时间为0.9的杂质含量低于0.1％；成二盐酸盐的同时，相对保留时间为0.45和相对保留时间为0.75的杂质会变大；