[发明专利]3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨(T1105)和6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨(T705)，以及T1105的核苷衍生物(T1106)(结构见图1)是一类病毒的RNA聚合酶的抑制剂，具有较好抗病毒作用。据报道，T705单独使用或与神经氨酸酶抑制剂联合使用，有很好的对抗流感病毒作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007，Vol.51，No.3，845-851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010，126-133，PCT专利：WO2000010569)。T1105在体内和体外模型中表现出非常好的对抗口蹄疫病毒的作用(PCT专利：WO20071139081)。此外T705和T1106对其它RNA病毒所致疾病也有很好的疗效。例如，T705对小鼠模型的西方型马脑炎有治疗作用(Antiviral Research 82(2009)169-171)；T705和T1106对仓鼠的黄热病有治疗作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2009，202-209)；T705在体内和体外对沙粒病毒和布尼亚病毒感染引起的疾病有治疗作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007，3168-3176)。T705对被西尼罗病毒感染的啮齿类动物有治疗作用(Antiviral Research 80(2008)377-379)；T705对静脉病毒感染有治疗作用(Antiviral Research 86(2010)121-127)。

T1105和T705，以及T1105的核苷衍生物T1106这三个化合物具有类似的作用机制，在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式，通过模拟鸟苷三磷酸(GTP)竞争性的抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用(ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，2005，Vol.49，No.3，p.981-986)。

尽管T1105和T705在体外模型中有很好的抗病毒作用，但是这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质，不利于它们药效的发挥。例如T1105的口服吸收很差，体内消除也很快。虽然其在体外表现出很好的抗口蹄疫病毒的活性，IC50为1.6ug/mL，但是猪口服给药，每天两次，要达到200mg/Kg的剂量才能达到理想的抗口蹄疫的效果。T705的消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大，每天口服剂量为800mg-2400mg。

发明内容

本发明人经过深入的研究，得到了一类新的3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物(式I化合物)，并且惊奇地发现，该衍生物在体内能够转化成T705或T1105，显示出良好的抗病毒效果，具有作为抗病毒药物的潜力。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，

式I

其中，

R₁为氢或卤素；

R₂和R₃独立地选自：氢、(C_1-6烷基酰氧基)-C_1-6烷基、1-(C_1-6烷基酰氧基)-C_1-6烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、以及羟基或卤素取代的C_1-6烷基；

所述卤素选自氟、氯、溴、以及碘，并且

当R₂和R₃同时为氢时，R₁不能为氢或氟。

实施例17和18的实验证明了式I化合物在小鼠和猴子体内能够转化成T705或T1105。实施例17证实小鼠口服给药化合物3和化合物12的口服生物利用度明显高于T705。实施例18证实猴子口服给药化合物10和化合物12的口服生物利用度明显高于T705。由于T705或T1105的的抗病毒和防治口蹄疫的作用是现有技术中已知的，因此本领域技术人员能够预料到式I化合物也具有抗病毒和防治口蹄疫的活性。