[发明专利]嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶苯甲酰胺类化合物，尤其是涉及对厌氧细菌有较高特异性以及对由艰难梭菌引起的疾病有治疗作用的嘧啶苯甲酰胺类化合物。

背景技术

艰难梭菌(Clostridium difficile)是一种专性厌氧菌，广泛分布于自然生境中，如土壤、干草、沙、一些大型动物(牛、驴和马)的粪便，及狗、猫、啮齿动物和人的粪便，除此之外还大量存在于水和动物的肠道中。婴儿的粪便中常含有艰难梭菌，为新生儿肠道中正常菌群，大约50％12月龄婴儿的肠道中有艰难梭菌，2岁以上儿童的带菌率大约为3％，一般寄生在人的肠道内。

本菌对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药。长期使用这些抗生素，尤其是克林霉素，容易引起菌群失调，使耐药的艰难梭菌被药物选择出后大量繁殖而致病，导致伪膜性肠炎和抗生素相关性腹泻。这两种疾病临床表现为严重腹泻，通常伴有发烧，严重时可导致死亡。除上述疾病外，艰难梭菌尚可引起肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽等。近年来该菌已成为医院内感染的病原菌之一，日益被人们所重视。

艰难梭菌往往感染住院病人，并在体内定植。研究发现，399个患者入院时检测不到艰难梭菌，21％在住院期间发生了艰难梭菌腹泻。所有的抗生素及一些化疗药物与艰难梭菌引起的腹泻或伪膜性肠炎有关，最常见的是氨苄青霉素、克林达霉素和头孢菌素。因此，抗生素使用不当与艰难梭菌腹泻密切相关，也是住院病人最常见的肠道感染的病因。

发明内容

针对艰难梭菌对大部分抗生素具有耐药性，临床无有效治疗手段，本发明的目的在于提供一种嘧啶苯甲酰类化合物。

本发明的另一目的在于提供嘧啶苯甲酰类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于上述的一种嘧啶苯甲酰胺化合物作药物活性成份对艰难梭菌的抑制作用。以期应用于临床治疗由艰难梭菌引起的各种腹泻及炎症疾病。

为了实现上述任务，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其结构通式为：

式中，R₁是氢或者三氟甲基，R₂是氢，氯，溴或硝基，R₃-R₇是氢，酰氧基，卤素或三氟甲基。

通式(I)中R₃-R₇中的至少一个不是氢，R₃-R₇中包含不超过一个的酰氧基，不超过一个的三氟甲基和不超过两个的卤素。

所述酰氧基是乙酰氧基，且其中所述卤素为氟。

本发明还给出了上述嘧啶苯甲酰胺类化合物的制备方法，将定量的取代苯甲酰氯冰浴滴加到取代氨基嘧啶的无水吡啶溶液中，室温搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完全后，减压除去多余吡啶，残余物用石油醚和乙酸乙酯以8∶1～2∶1或者二氯甲烷和丙酮100∶1～20∶1梯度洗脱，通过硅胶柱层析分离纯化，得到如(I)所示的嘧啶苯甲酰胺类化合物。

经试验证实，本发明所涉及的化合物嘧啶苯甲酰胺可以有效抑制艰难梭菌的繁殖生长，可作为活性成分用于制备抑制该菌的抗菌药物，或应用于临床治疗该菌引起的相关疾病。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的技术方案再作进一步的说明：

一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其特征在于结构通式为：

式中，R₁是氢或者三氟甲基，R₂是氢，氯，溴或硝基，R₃-R₇是氢，酰氧基，卤素或三氟甲基。

其制备方法是将定量的取代苯甲酰氯冰浴滴加到取代氨基嘧啶的无水吡啶溶液中，室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完全后，减压除去多余吡啶，残余物用石油醚和乙酸乙酯以8∶1～2∶1或者二氯甲烷和丙酮100∶1～20∶1梯度洗脱，通过硅胶柱层析分离纯化，得到(I)式所示的嘧啶苯甲酰胺化合物。

本发明给出的以下实施例，这些实施例是本发明较佳的例子，本发明不限于这些实施例。

实施例1：

2-N-5-硝基嘧啶-2-三氟甲基苯甲酰胺(17d)的合成