[发明专利]雷公藤甲素及衍生物和类似物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及雷公藤，尤其是涉及以tRXRα为作用靶点筛选优化雷公藤甲素及其类似物的方法。

背景技术

核受体(nuclear receptor，NR)是细胞内一类依赖于亲脂性小分子配体激活的转录因子超基因家族，视黄醇X受体(RXR)是核受体超家族中的一个核心成员，它有α、β和γ三种不同的亚型，其中，RXRα在绝大部分的细胞中高度表达，其独特的作用在于，它可形成同源二聚体或与RAR形成异源二聚体介导视黄醇(retinoids)的生物学作用，还可通过异源二聚体形式，参与对其他核受体，如PPAR、VDR、LXR、PXR、TR3和COUP-TF等约1/3的家族成员的功能调控，从而引发不同的生物学效应(Germain，P.et al.2006；Zeng，J.Z.et al，2007；Lefebvre，P.et al.2010)。因而，RXRα的正确表达与否对于核受体多种不同信号转导通路的调控具有重要的影响，与许多疾病和肿瘤的发生发展有非常密切的关系。

靶向药物(targeted medicine)是目前最先进的用于治疗癌症的药物，而靶点发现及作用机制则是进行靶向治疗的前提。最近，在多种不同的肿瘤中，发现RXRα的一个N-端截短的突变体truncated-RXRα，tRXRα，这种突变体与其野生型RXRα蛋白有显著的不同：RXRα主要位于细胞核，通过其正常的转录机制调控细胞正常代谢和稳态，而tRXRα主要位于细胞质，通过与细胞质中PI3K的调节亚基p85α结合激活PI3K/AKT信号通路(Zhou，H.et al，2010)。外源转染实验表明，tRXRα具有显著促进癌细胞和荷瘤的生长，表明tRXRα是一个癌蛋白。另外，在体外细胞和动物水平的实验中，临床抗炎药物舒林酸的衍生物K80003可靶向tRXRα并通过该分子模型起到抗肿瘤作用。由于tRXRα仅表达于肿瘤组织而不表达于正常组织，使其成为一个非常理想的抗癌靶点。

另外，药物可通过其靶点进而影响其他信号通路，从而起到协同抗肿瘤效应。有趣的是，肿瘤中的恶性细胞或炎症细胞可分泌大量的肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor α，TNFα)，该因子具有促进肿瘤细胞生长和死亡双重作用，但其死亡通路往往由于其生存通路的过度激活而被抑制。我们发现，TNFα可利用tRXRα激活其生存和促癌生长的通道(Aggarwal，B.B.2003；van Horssen，R.et al.2006；Zhou，H.et al.2010)。因此，通过药物作用于靶蛋白tRXRα，将TNFα的生存信号转变为死亡信号，使肿瘤微环境中的促瘤因素转变为抑癌因素将具有重大的实践意义，这也是目前治疗肿瘤中的一个非常有效的策略。

雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook F，TWHF)是卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，又名黄藤和断肠草等，是我国民间一种非常优秀的治疗药物。临床应用的结果表明，它有非常确切的疗效，其主要治疗成分是一些萜类物质，包括雷公藤甲素(Triptolide，TR01)，雷公藤乙素(Tripdiolide，TR02)等化合物(Corson，T.W.et al.2007；Qiu，D.et al.2003；Yang，S.et al.2003)。虽然被广泛用于类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病以及最近用于抗肿瘤等疾病的治疗，但是，雷公藤及其衍生物抗肿瘤作用的机理至今尚不明了，并且一直没有找到一个明确的作用靶点，因此难以对该结构进行有效的修饰和优化，这是制约其进一步开发成为抗癌药物的最主要原因。

发明内容

本发明的第一目的在于提供以tRXRα为作用靶点筛选雷公藤甲素(Triptolide，TR01)、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素类似物雷公藤乙素(Tripdiolide，TR02)的方法。

本发明的第二目的在于提供一种以tRXRα为作用靶点筛选的雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述以tRXRα为作用靶点筛选雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素类似物的方法如下：

将雷公藤甲素作用于一种肿瘤细胞系中，所述肿瘤细胞系含有tRXRα，即得以tRXRα为作用靶点筛选的雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素类似物。