[发明专利]一种卡培他滨药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于胃癌治疗的卡培他滨的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种卡培他滨胃内漂浮片及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，由于胃癌起病较隐匿，早期发现的胃癌病人不到50％，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，无法进行手术切除，治疗效果并不理想。国内资料报道，进展期胃癌的5年生存率仅15％左右，国外资料也仅有5-40％，现阶段主要采用静脉滴注5-FU化疗和全身化疗的治疗方法，但是这两种方法均对会正常组织和器官造成一定危害。

胃内漂浮片是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂，主要是指根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。这种制剂能滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度。

采用胃内漂浮片治疗胃癌，不仅能使药物靶向于胃部，降低对其他器官或组织的副作用，而且能延长药物在胃中的滞留时间，改善药物的治疗效果。

卡培他滨是罗氏公司开发的一个氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯口服抗肿瘤药，其本身无细胞毒性，口服后能够迅速从胃肠道完整地吸收，在体内酶的作用下，经过三步激活机制，最终在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为细胞毒性药物5-FU，由于TP在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，从而使卡培他滨在肿瘤组织中转化为高浓度的5-FU，最大限度地降低了5-FU对人体正常细胞的损害。卡培他滨主要用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗、结直肠癌一线化疗、结肠癌Dukes′C期的辅助化疗、转移性乳腺癌的单药化疗和与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌。

卡培他滨疗效确切、毒副反应少、耐受性好、口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，随着卡培他滨临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势，其可作为5-Fu+亚叶酸钙的选择性替代药物，可与现有主要药物联合应用，其疗效与现有治疗方案相当。

目前，卡培他滨主要以口服给药途径给药，在胃肠道的时间短，具有一定的毒副作用。如果将卡培他滨在胃中定位释放，则可以大大降低药物的毒副作用，但是由于胃蠕动等生理因素以及饮食的影响，药物仅能在胃中短暂停留。因此，需要一种能在胃部定位给药的新型口服靶向药物制剂，这对胃癌的治疗具有十分重要的意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种卡培他滨胃内漂浮片。

本发明的卡培他滨胃内漂浮片规格较大，卡培他滨在处方中占的比例较大，因此采用传统的胃内漂浮片制备方法很难对起到稳定漂浮的效果。根据流体动力学平衡原理(HBS)，应保持片剂的密度小于1.0g/ml，或片剂遇胃液快速水化后的密度小于1.0g/ml，以保证片剂的快速起漂，同时片剂及其内容物应具有一定的机械强度以保证持续漂浮4小时以上。通过多种试验设计最终采用低密度辅料和起泡辅料、膨胀辅料以及其他辅助漂浮材料联合使用，达到了胃内漂浮的目的。

本发明技术方案如下：一种卡培他滨药物组合物，其主要成分包含以下重量百分比含量的物质：卡培他滨40-70％，亲水凝胶骨架材料15-30％，起泡材料2-10％，辅助漂浮材料5-15％，释放调节剂0-3％，润滑剂0.2-2％。

所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、果胶、虫胶中的一种或几种的混合物。

所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。

所述的辅助漂浮材料选自蜂蜡、氢化蓖麻油、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油中的一种或几种的混合物。

所述的释放调节剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合物。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸锌、二甲基硅油、硬脂酸中的一种或几种的混合物。

在胃漂浮片的制备过程中我们发现颗粒的含水量和片剂的硬度对片剂的漂浮性能影响很大，当颗粒含水量大于1.5％，片剂硬度大于9kg时，其在胃内的漂浮时间小于3小时，而颗粒含水量小于1％，片剂硬度小于8kg/cm²时，漂浮时间大于5小时。因此，控制片剂的含水量和硬度对于胃漂浮片非常关键，本发明片剂硬度小于8kg/cm²，含水量小于1％。