[发明专利]恩替卡韦的合成中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的合成中间体及其制备方法，具体而言，涉及用于制备恩替卡韦的新的合成中间体以及所述中间体的制备方法。 

发明背景 

恩替卡韦，即下面式I所示的化合物，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种新的核苷类抗病毒药。 

恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯后上市的第三个抗乙型肝炎病毒(HBV)的药物，也是目前上市的最高效的抗HBV药物。恩替卡韦的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韦酯的30多倍；它的副作用很低，选择指数大于8000，并且对拉米夫定耐药的HBV病毒也具有很好的疗效，是目前治疗乙肝的最重要的药物之一。 

恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，其中手性五元碳环上具有三个手性中心和一个环外的亚甲基，结构比较复杂，虽然已报道了不少合成方法，但现有的合成方法在制备中均有困难。目前关于制备恩替卡韦的方法主要有以下几种。 

中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的 制备方法。该方法以环戊二烯为原料，依次与氯甲基苄甲醚、由(+)-α-蒎烯制备的二蒎烯硼烷配合物(Ipc₂BH)反应制得手性中间体iii，再在乙酰丙酮氧化钒[VO(acac)₂]催化下经过氧化叔丁醇环氧化得到iv。iv在氢化钠和碘化四丁铵作用下与溴苄反应得v。v在氢化锂作用下和6-苄氧基-2-氨基嘌呤反应得vi。vi经单对甲氧基三苯基氯甲烷(MMTCl)保护氨基得vii，然后在Dess-Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得viii。viii在Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚甲基化反应得ix。ix与盐酸反应脱去氨基上的MMT和嘌呤环上的苄基得x，最后在三氯化硼作用下脱去碳环羟基上的苄基得恩替卡韦(式I化合物)。该方法如以下流程所示。 

该制备方法存在的问题是反应复杂，部分试剂成本高，例如起始原料需用价格昂贵的手性硼试剂，而且部分中间体合成的难度大，反应条件苛 刻，最终脱苄基采用剧毒的三氯化硼，对环境污染较大，对设备要求高。 

另外，也有先合成关键中间体II，再与鸟嘌呤环经Mitsunobu反应得到恩替卡韦的方法，但现有的方法中制备中间体II的成本高，反应复杂，缺乏应用价值。例如，在施贵宝公司的专利申请(公开号为WO 2004/052310A2)中公开了一种以价格昂贵的Corey内酯为原料的合成方法，如以下流程所示。 

此外，WO2010/074534利用下述反应经中间体II制备恩替卡韦，但反应条件苛刻，使用的试剂昂贵，难以应用于工业生产。 

因此，目前需要开发一种新的制备关键中间体II的方法，其能够克服现有方法的问题，具有较高的收率、成本较低并且对环境污染较小。 

发明内容

在本发明中，下列术语具有以下所述的含义： 

单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。 

单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C_1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的 支链或直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。 

单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C_1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C_1-6烷基。 

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。 

“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。 

“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C_5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C_5-10芳基可以是苯基或萘基。 

“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。 

“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。