[发明专利]恩替卡韦的合成中间体及其制备方法

权利要求书

1.制备式II化合物的方法，

其中

R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH₂-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH₂-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；

R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；

该方法包括以下步骤：

c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，

其中R’如上文所定义，

d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，

e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，

其中X为卤素，R和R’如上文所定义，

f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，

其中R和R’如上文所定义。

2.权利要求1的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。

3.权利要求1或2的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，例如VO(acac)₂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。

4.权利要求1至3任意一项所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH₂-、MeOCH₂-、t-Bu(Me)₂Si-、i-Pr₃Si-和t-BuPh₂Si-；X为卤素，例如Cl；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑等。

5.权利要求1至4任意一项所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是例如二乙基氯化铝，N，N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺和2，2，6，6-四甲基六氢吡啶。

6.权利要求1至5任意一项所述的方法，其中： 

在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；

在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，例如VO(acac)₂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；

在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH₂-、MeOCH₂-、t-Bu(Me)₂Si-、i-Pr₃Si-和t-BuPh₂Si-；X为卤素，例如Cl；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑等；

在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是例如二乙基氯化铝，N，N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺和2，2，6，6-四甲基六氢吡啶。

7.权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中用化合物4作为原料并进行其中所述的步骤d)到f)。

8.权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中用化合物5作为原料并进行其中所述的步骤e)到f)。

9.权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中用化合物6作为原料直接进行步骤f)。