[发明专利]罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及甾体类肌松药罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基（I）的制备方法。 

背景技术

罗库溴铵，其化学名称为：1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓溴化物，是荷兰欧克农公司开发的甾体类非去极化肌肉松弛剂。罗库溴铵的特点是起效快，能够提供与琥珀胆碱相似的插管条件，其解离常数为0.71±0.09μM，对运动神经终端的抑制作用与维库溴铵类似。更为重要的是静脉麻醉药不影响本品的神经肌肉阻断作用，同时对作用进程也无影响。本品作用强度为维库溴铵的1/7，时效为维库溴铵的2/3，但是起效极其迅速，目前为止是非去极化肌肉松弛药中起效最快的一种。罗库溴铵结构式如下式（1）所示： 

文献US4894369、US5817803、WO2009/016648A2等公开了罗库溴铵的制备方法，其中化合物2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基（式Ⅰ化合物）是制备罗库溴铵的必经中间体，该中间体经开环、O-乙酰化、N-季铵化反应得到罗库溴铵。罗库溴铵的两种合成路线。

合成路线1：如下方程式所示，以表雄酮（1-Ⅰ）为原料，经磺化，脱磺，获得 5α-雄甾-2-烯-17酮（1-Ⅲ），以溴化亚酮为原料，在回流状态下反应22~26小时，经萃取，重结晶得5α-雄甾-2-烯-16α-溴-17酮（合成路线1间体1-Ⅴ）（此反应过程产生16β异构体）。中间体1-Ⅴ与间氯过氧苯甲酸或者过氧乙酸在-5~0℃发生氧化反应，产生环氧化和物（中间体1-Ⅵ）。四氢吡咯与中间体1-Ⅵ发生取代，产生中间体1-Ⅶ。硼氢化钠还原1-Ⅶ得到中间体1-Ⅷ，经吗啉取代，产生中间体1-Ⅸ，中间体1-Ⅸ与乙酰氯醇解，生成1-Ⅹ，1-Ⅹ与烯丙基溴成盐，得季铵盐1。此合成路线中，中间体1-Ⅴ中17位羰基空间位阻过小，溴取代时可以从甾体环的上下两个方向进攻，很容易产生α和β两种异构体，这样会导致下一步四氢吡咯取代反应过程中也产生异构体。并且由于产生的异构体分离难度较大，因此该合成路线立体选择性不高，不应优先选择。 

  

    溴代物结构式构型:

吡咯烷取代结构式构型:

合成路线2，如下方程式所示：以2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基（2-Ⅰ）为初始原料，经环氧化反应，环氧化合物的16位在碱性条件下被四氢吡咯取代，经硼氢化钠还原，所得到的还原产物被吗啉取代，取代物与乙酰氯或醋酐发生醇解，后与烯丙基溴成盐。由于原料的17位酯基位阻较大，使得整个甾体环立体位阻相对较大，因此环氧化反应过程中，从甾体环下面进攻，所以形成的环氧化物立体选择性较强。为后续的四氢吡咯取代直接形成β型的构型有较为重要的作用。因此该路线的立体选择性比较好。

由此可知，产品罗库溴铵碳骨架中的大部分基团位置和构型在该中间体中已确定，因此其质量对终产品罗库溴铵的质量和成本有直接的影响。如该中间体的纯度不够高，其中的部分杂质会直接带入或进一步反应带入后面的反应产物，进而影响罗库溴铵的质量和收率。 

由于在2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基合成过程中16位C存在立体选择性，因此选择一种立体选择性较强的反应显得至为重要。对于提高产品罗库溴铵的质量有重要意义。 

目前大部分文献所报道的2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的合成方法主要有两种。 

文献US4110326提出腙溴代法。5α-雄甾-2-烯-17酮与水合肼成腙后，经过烯醇互变由NBS取代得到2,16-二-烯-17溴化物，由过氧乙酸或者间氯过氧苯甲酸环氧化得到2α,3α,16α,17α-环氧化物，经重排得到16α和16β溴代物，然后在二氯甲烷与乙腈溶液中，经差向异构化，将16β溴化物转变为2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17酮，再经吡咯烷氨解得到Ⅴ，后经硼氢化钠还原得到Ⅰ。反应路线如下式（2）：