[发明专利]一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于依非韦仑中间体的制备领域，特别涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法。 

背景技术

依法韦仑作为一种主要的抗RNA逆转录酶的药物，被应用到抗艾滋病、抗乙肝。依非韦仑与替诺福韦、恩曲他滨联合使用，在抗艾滋病领域具有举足轻重的作用。随着全球感染艾滋病的人群不断增加，此类药物得到医疗行业的更加广泛、更加深入的关注。之前很多报导了依非韦仑的合成方法。文献报导中，合成手性产物这一步基本上都使用了有机锌试剂，和格氏试剂，以及去甲基麻黄碱配体。合成过程中，涉及的原料众多，条件苛刻，因此成本也比较高，工业化效果不理想。因此，寻找新的制备依非韦仑手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的方法，使合成成本降低、生产周期缩短，能够实现大规模工业化生产依非韦仑的方法以及成为了迫切需要解决的问题。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法不使用锌试剂、不使用格氏试剂，具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。 

本发明的一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括： 

将环丙基乙炔、碱金属与有机溶剂充分混合得混合液，将溶于有机溶剂的手性配体在-10～10℃下滴加到混合液中，滴加完之后在0～70℃下继续搅拌1～2小时反应；反应结束后在-20～20℃下加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，继续在0～30℃下反应24～26小时，得(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇；其中，环丙基乙炔与手性配体的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2，环丙基乙炔与碱金属的摩尔比为1∶2～1∶3，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔的摩尔比为0.7∶1～1.0∶1。 

所述碱金属为锂或钠。 

所述配体为； 

其中：R₁＝Me或Et；R₂＝Me或H。 

所述有机溶剂为四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或石油醚。 

所述有机溶剂为四氢呋喃。 

(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的结构式如下： 

本发明是通过如下技术放所述方案实现的： 

本发明是通过环丙基乙炔、碱金属与配体形成金属络合物，再与原料4-氯-2-三氟乙酰基苯胺反应，得到一个手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇再经过关环得到产物依非韦仑。 

表一：碱金属对产物ee值的影响 

   碱金属   反应产物的ee％值   a   Li锂   97～99   b   Na钠   90～96   c   K钾   70～88

以上表一的数据都是在相同溶剂、相同温度、相同物料摩尔配比下进行所得到的。