[发明专利]一种1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成中间体的制备方法，具体涉及一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法。 

背景技术

1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。 

在申请人的第201110166067.9号专利申请中已经详细描述了2-取代-4-溴-2H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，在制备其中间体2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑时，2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑是主产物，1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑是副产物，两者的比例为2.5～10∶1。通过重结晶或柱层析可以分别得到纯的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑。 

但该方法对于制备1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑，进而制备1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸存在不合理性，产率低，效率低，不适合大批量生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法。 

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 

一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，包含以下步骤： 

1)将下式II所示的4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X溶于第一有机溶剂，加入无机碱或有机碱，加入少量碘化钠或碘化钾作为催化剂或者不加催化剂，在-20～100℃，反应0.5～36小时，得到下式III所示的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和下式IV所示的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑的混合物； 

2)将步骤1)得到的混合物经柱层析或重结晶，得到纯的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑； 

3)将步骤2)得到的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入格氏试剂，搅拌0.5～2小时，通入二氧化碳气体5～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH至1～5后，用第二有机溶剂萃取，经干燥后浓缩，浓缩物经重结晶得到下式I所示的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸； 

其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基；X表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。 

在本发明所公开的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法中： 

步骤1)中4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X按摩尔比1∶1～5混合溶于第一有机溶剂； 

步骤1)中的第一有机溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、15-冠醚-5、18-冠醚-6、苯甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的任意比例混合； 

步骤1)中的无机碱可以为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐；步骤1)中的有机碱可以为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲胺吡啶； 

步骤1)中得到的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑的混合物比例为1∶0.1～5； 

步骤3)中1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1∶0.8～1.5；1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与二氧化碳的摩尔比为1∶1～10； 

步骤3)中的第二有机溶剂可以为脂肪酸酯类或醚类中的一种或多种的任意比例混合； 

步骤2)和步骤3)中的重结晶的方法可以包括：按质量体积比1∶1～100将浓缩物加入第三有机溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品； 

步骤3)中的格氏试剂可以为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物； 

重结晶中所用的第三有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、醚类或烃类中的一种或多种的任意比例混合。 

在本发明的实施例中，步骤1)中的第一有机溶剂为四氢呋喃。