[发明专利]喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及喹啉衍生物及其制备方法和喹唑啉类衍生物及其制备方法。

背景技术

酪氨酸激酶是一种特异地将蛋白质底物上的某些酪氨酸残基磷酸化，从而调节其功能的酶。酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee(Robinson，Oncogene，2000，19，5548-5557)。

受体酪氨酸激酶(receptor protein tyro sine kinases，RPTKs)的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。

配体(如EGF)在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化(dimerization)形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。这类受体主要有EGFR(表皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍生的生长因子受体)，FGFR(纤维细胞生长因子受体)，VEGFR(血管内皮细胞生产因子受体)等(史爱新，傅得兴，中国医学杂志，2008，14，1001-1005)。

以这些受体作为肿瘤治疗靶点，为开发新型的肿瘤药提供了可能，受体酪氨酸激酶抑制剂就是以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号传导，具有抑制肿瘤生产作用的治疗剂(Faivre S，Delbaldo C，J ClinOncol，2006，24，25-35)。

曾妮卡有限公司专利：PCT/GB 97/00344中报道过一系列喹唑啉衍生物或其药用盐，其衍生物的药物组合物用于受体酪氨酸激酶抑制剂性质，治疗增生疾病如癌症方面。上海恒瑞医药有限公司专利：申请号：200910045382.9，中报道了一种新的喹唑啉类化合物以及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐以及代谢产物和代谢前体或前药，用作蛋白激酶抑制剂。三菱制药株式会社专利：WO02/066445报道了一系列喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、光学活性体或消旋体或者非对映异构体混合物，具有优良的酪氨酸特异性的蛋白激酶抑制活性。

由专利EP0520722，EP0566226，WO95/15758，WO95/19169，WO96/09294，WO96/15118等已知，部分在4-位带有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性，从EP0602851和WO95/23141分析，某些在4-位具有杂芳基氨基取代基的喹唑啉衍生物也具有受体酪氨酸激酶抑制活性。专利WO97/17329中记载了具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是：提供一种具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性的喹啉衍生物。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：喹啉衍生物，其结构通式(I)如下所示：

其中：R1为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环；所述5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环内含有一个或多个N，O或S原子。

所述喹啉衍生物，其优选结构式如下，但不限于这些结构式：

本发明所要解决的第二个技术问题是：提供一种喹啉衍生物的制备方法。

为解决第二个技术问题，本发明采用的技术方案为：一种喹啉衍生物的制备方法，其制备步骤为：

以4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)为起始原料，经过上保护反应、硝化、还原、环合、氯代、去保护、Mitsunobu反应得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)，化合物(I-viii)与化合物NH₂-R₁反应得到目标通式化合物(I)。

本发明所要解决的第三个技术问题是：提供一种新的同样具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性的喹唑啉衍生物。

为解决第三个技术问题，本发明所采用的技术方案为：喹唑啉衍生物，其分子结构式(II)如下：