[发明专利]一种比阿培南中间体的结晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及比阿培南中间体的结晶体及其制备方法，尤其涉及一种6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的结晶体及其制备方法。

背景技术

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物是合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南的一种中间体，其结构式如式I：

比阿培南是日本Lederle公司和美国腈胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市，其结构如式IV：

比阿培南抗菌谱广，具有优越的抗菌活性和生物化学稳定性，对DHP酶稳定，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。

T.Kumagai等人在J.Org.Chem.1998，63：8145～9中报道了比阿培南中间体的制备过程，是将(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(II)和6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(III)加至乙腈-丙酮-DMF的混合有机溶剂中，再加入碱性试剂二异丙基乙基胺，0℃下反应2小时，析晶，过滤，用DCM洗涤，真空干燥而得无色针状晶体。

刘相奎等在中国医药工业杂志，2006，37，(12)，793～5，“比阿培南的合成”中报道的比阿培南中间体的制备过程是将式II化合物和式III化合物加至无水乙腈中，0℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，同温反应2小时，过滤，滤饼用DCM洗涤，得淡黄色固体。

中国专利申请CN101121716“一种比阿培南的合成方法”中报道的比阿培南中间体的制备过程是将式II化合物和式III化合物加至1∶1乙腈-丙酮混合溶剂中，冷却至0℃，0℃～5℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，滴毕继续反应2小时，析晶，过滤，干燥，得淡黄色固体。

中国申请专利CN101747352“一种比阿培南缩合物的制备方法及其结晶体”中报道的比阿培南缩合物的制备方法是将式II化合物和式III化合物加至乙腈中，并且加入一种低级醇，作为混合溶剂，冷却至0℃左右，0℃～5℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，于0℃～5℃反应2～5小时，析晶，过滤，得比阿培南缩合物晶体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种改进的比阿培南中间体的结晶体，其晶体颗粒大，有利于固液分离、稳定性好。

为此，本发明采用以下技术方案：一种比阿培南中间体的结晶体，其化学名称为6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，其结构如式I所示：

其中，PNB为对硝基苄基。

所述结晶体粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在5.479±0.2，7.441±0.2，15.68±0.2，15.981±0.2，20.22±0.2，22.139±0.2，24.18±0.2，28.7±0.2，32.859±0.2，35.478±0.2处有峰。

所述结晶体粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在18.019±0.2处有峰，且峰强度为100％。

使用KBr压片分析所述结晶体获得的红外吸收光谱在3408、3118、2962、1770、1701、1670、1606、1517、1458、1386、1342、1205、1136、1045、972、844、738、650cm^-1处有吸收峰。

上述粉末X-射线衍射谱图的检测条件如下：

仪器：XRD D8ADVANCE；

靶：Cu-Ka辐射，2θ＝5-60°；

阶跃角：0.02°；

管压：40KV；

管流：50mA；

计算时间：0.3秒。