[发明专利]1H-咪唑-4-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于资源与医药化工技术领域，特别涉及一种可用于生产治疗心病、贫血、风湿关节炎和消化道溃疡等药物的1H-咪唑-4-甲酸原料药的制备方法。

背景技术

咪唑是生物体内组氨酸、肌肤乃至核酸的组分，而1H-咪唑-4-甲酸又是其中重要的一种同时本身就具有显著的生物活性，它作为中间体可以构成一系列具有生理活性的咪唑类药物，如嘌呤类、腺苷类等具有抗病毒、抗癌的组分；其中有些化合物具有抗病毒、抗肿瘤性，还有的具有抗白血病作用。同时1H-咪唑-4-甲酸也被用来合成咪唑类功能化的聚（丙烯亚胺）树枝状结构的化合物，因而具有重要的化工应用价值。

到目前为止，关于1H-咪唑-4-甲酸工业化的制备方法报道不多。文献中报道的主要方法：

方法一（CONNELL J F，PARQUETTEJ，YELLE W E，et al.Synthesis,1988,(2):767-769）： 

方法二（CONNELL J F，PARQUETTEJ，YELLE W E，et al.Synthesis,1988,(2):767-769）：

方法三(　SOEDE HUIJBREGTS C , LAREN M V , HULSBERGEN F B , et al . J Labelled Cpd Radiopharm , 2001 , 44 : 831 – 835) ：

以上方法基本路线相同，所采用的原料不同，收率低，中间产物不易纯化得问题。对于脱巯基这一重要反应，主要方法包括有Raney  Ni还原法，氧化剂氧化脱巯基法。

方法一中采用Raney Ni脱巯基，存在的问题是杂原子硫、磷等对催化剂Raney Ni有毒性，导致催化剂中毒，因而实际操作中催化剂使用量要大大高于理论值，导致用量增大，从而提高了工业生产成本；同时Raney Ni催化需用高压，操作不便；

方法三中采用亚硝酸钠催化下硝酸的氧化，但是由于硝酸的强氧化性导致副产物的生成，实际可能氧化为其他产物而非目标产物,收率低。且反应操作复杂，放热严重不易控制，并且产生大量工业废酸，在氧化过程中还产生大量的一氧化氮和二氧化氮气体对环境造成很大的污染，亚硝酸钠本身也是一种强致癌物质，不符合现代环保要求。

对于脱巯基目前主要采用氧化剂氧化脱除的方法，主要包括以下方法：缓冲溶剂存在下的三氯化铁水溶液氧化，但反应后的废液中含有大量的Fe²⁺和Fe³⁺对环境也会造成很大的影响。采用其他的氧化剂如次氯酸钠、高锰酸钾等也存在氧化能力较强而导致副产物增多，后处理繁杂，对于环境污染大。以上常规氧化方法既不经济也不环保，因此需要对氧化方法进行改进，开发更为经济环保和易于操作的合成工艺。

而过氧化氢做为环境友好型氧化剂，其反应条件温和，反应后只生成水，环保无污染，符合绿色化学的方向。采用氧化的体系主要有过氧化氢/乙酸体系、过氧化氢/甲酸体系、过氧化氢/杂多酸体系；但是直接采用过氧化氢氧化存在的主要问题是：过氧化氢所需用量较大，需7-8倍量才能完全氧化脱除巯基，且需要有机酸做为反应介质，应此需要在反应结束后淬灭过量的过氧化氢以及中和过量的有机酸介质。

过氧化氢氧化脱巯基机理:

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提供一种选择性好、收率提高、操作简便和成本低的1H-咪唑-4-甲酸的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1H-咪唑-4-甲酸的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：

1）2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备：

将乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶剂A中，加入碱溶液A和甲酸乙酯，溶剂A：乙酰甘氨酸乙酯=20ml：5.6-6.8g，乙酰甘氨酸乙酯与碱溶液A投料比为1:2.5-3.5，乙酰甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为1g:10-20ml；反应完成后，向所得烯醇钠盐中加入硫氰酸钾溶解,加入酸液A,乙酰甘氨酸乙酯:硫氰酸钾投料质量比为1:1.5-1:2.5, 乙酰甘氨酸乙酯:酸液A=2.0克:15-25毫升，反应完成后,旋蒸除去溶剂,得到淡黄色粉末,即为2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯；

  2) 咪唑-4-甲酸乙酯的制备: