[发明专利]新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗药物的应用。 

背景技术：

肿瘤是严重威胁人类健康的一种疾病。多年来，各国科学家进行了不懈的努力，一直试图寻找出更适合的肿瘤化疗药物进行肿瘤的治疗。 

氮芥类药物是最早应用于临床的抗肿瘤烷化剂，自问世以来，对新型氮芥类药物的开发一直经久不衰。在氮芥类药物的开发过程中，如何通过引入新的药物载体使得药物的毒性降低、对肿瘤的选择性升高，从而提高治疗指数，这是各国科学家共同的努力方向。目前，基于这种思路的研究主要集中在以下三个方向：在药物分子中引入糖及其衍生物，在药物分子中引入氨基酸或小肽以及在药物分子中引入亲肿瘤的杂环。在这三个方向中，关于第三个方向的研究最多，也被认为最有前景。 

目前，经文献报道的效果较好的杂环分子主要有苯并咪唑、吖啶等等，所引入的这些杂环分子往往也具有一定的抗肿瘤活性。喹唑啉衍生物作为一类被广泛研究的抗肿瘤化合物，也逐渐被应用于了新型氮芥类药物的开发中。 

作为一类重要的杂环化合物，喹唑啉衍生物近年来在新型抗癌药物开发过程中得到了广泛的应用。其中，已有多个喹唑啉衍生物作为EGFR抑制剂(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK₃抑制剂(WHI P131)被应用于临床癌症的治疗，而新型的喹唑啉类衍生物作为抗癌药物的研究还在不断的进行中。在这些药物中，绝大部分的药物均具有4-苯基、6，7-取代的喹唑啉母环结构。 

因此，尝试将氮芥官能团引入喹唑啉类化合物的4-苯环上，寻找出一条合适的合成路线，或能开发出一种性能优异的抗肿瘤药物。截至今日，对于以喹唑啉衍生物为载体的氮芥类化合物作为抗癌药物的研究只有为数不多的几篇报道，未能完全挖掘出这类化合物作为抗癌药物的潜力。这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。 

发明内容：

本发明提供了一类具有较好抗肿瘤效果，和较低毒性的新型喹唑啉氮芥类化合物，具有用作抗肿瘤药物的巨大潜力。结构如式A： 

式A 

其具体合成步骤包括三部分，路线如下： 

苯胺氮芥合成路线如下(式B)： 

式B 

喹唑啉母环合成路线如下(式C)： 

式C 

目标化合物合成路线如下(式D)： 

式D 

式B合成步骤： 

1)N，N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺的合成 

取4-氯硝基苯6.32g(0.04mol)，二乙醇胺8.46g(0.08mol)，于100mL圆底烧瓶中，混合均匀，115～120℃搅拌6h，趁热倒人热水中，充分搅拌。趁热过滤，静置后滤液析出固体，抽滤，乙醚洗涤滤饼得黄色固体3.25g，产率36％。 

2)N，N-二(2-羟乙基)-2-硝基苯胺的合成 

取2-氯硝基苯6.32g(0.04mol)，二乙醇胺8.46g(0.08mol)，于100mL圆底烧瓶中，混合均匀，115～120℃搅拌6h，趁热倒人热水中，充分搅拌。趁热过滤，静置后滤液析出固体，抽滤，乙醚洗涤滤饼得黄色固体3.25g，产率36％。 

3)N，N-二(2-羟乙基)-3-硝基苯胺的合成 

取3-硝基苯胺5.52g(0.04mol)，加入80mL 25％的醋酸水溶液中，冰浴下滴加环氧乙烷10mL。升温至室温，搅拌72h，抽滤，水洗涤滤饼，烘干得黄橙色固体8.02g，产率88％。 

4)N，N-二(2-甲磺酸酯乙基)硝基苯胺的合成 

取N，N-二(2-羟乙基)硝基苯胺2.26g(0.01mol)，加入30mL重蒸二氯甲烷中，冰浴下，加入3.32mL(0.025mol)三乙胺，后加入甲磺酰氯1.93mL(1.025mol)。10min后TLC跟踪至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。旋去溶剂得橙色固体，产率90-98％。 

5)N，N-二(2-氯乙基)硝基苯胺的合成