[发明专利]治疗骨质疏松的药物组合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制剂。

背景技术

骨质疏松症（Osteoporosis）是以骨量减少，骨的微细结构退化，骨强度降低，脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。骨质疏松症在临床上按病因分为原发性和继发性两大类。

原发性骨质疏松症是随着年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。原发性骨质疏松症又分2型，Ι型为绝经后骨质疏松，见于绝经不久的妇女。Ⅱ型为老年性骨质疏松，多在60岁后发生。

继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。

本发明侧重中老年人由细胞功能衰退引起的原发性骨质疏松症和/或骨折和/或骨密度（BMD）减低或减少其发生的风险的研究和治疗。

随着年龄的增长，中老年人骨丢失中骨重建处于负平衡，其机制一方面是由于破骨细胞的吸收增加；另一方面是由于成骨细胞功能的衰减导致骨量减少，这是骨质疏松的细胞学基础。

引起中老年人骨质丢失的因素是十分复杂的，专业界近年来从大量研究中获得的共识认为与下列因素密切相关：

1.中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降，致使骨吸收增加成为专业界公认的事实。同样雄激素亦是调节骨代谢重要激素之一。雄性激素具有促进蛋白合成作用，对骨基质的合成有促进作用。中老年人骨矿物质丢失量与血清性激素含量呈负相关。

2.钙调节激素的分泌失调随年龄的增长致使骨代谢紊乱。人体有三种钙调节激素，即降钙素（CT）、甲状旁腺激素（PTH）及二羟基维生素D3（1，25（OH）2D3）。CT是由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收。1，25（OH）2D3促进钙的吸收利用。老年人由于肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1α羟化酶活性下降，使1，25（OH）2D3合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性PTH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，CT分泌减少，骨形成下降。

3.老年人由于消化吸收功能降低，骨纳差，营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。蛋白质摄入不足对钙的平衡和骨钙含量起负性调节作用。低蛋白饮食摄入还会通过减少胰岛素样生长因子I（IGF-I）而影响骨骼的完整性。IGF-I通过刺激肾脏无机磷运转和1，25（OH）2D3的产生而在钙磷代谢中起重要作用。IGF-I对骨小梁和骨皮质的形成亦有重要的促进作用。 “负钙平衡”，反馈性PTH分泌上升，骨钙溶解，血钙上升。人体血磷含量与年龄呈明显负相关，老年人由于血磷降低，使Ca/P比值增大，导致成骨作用的降低。维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，未羧化的骨钙素的升高，可加速骨量丢失，易致骨折。

已知的骨质疏松症的治疗方法通常是基于骨物质形成增加（成骨细胞活性增高）或骨物质再吸收减少（破骨细胞活性降低）的机理。最主要的以增加骨物质形成（成骨细胞活性增高）的骨形成促进剂有雌激素、降钙索、二磷酸盐； 主要的以减少骨物质再吸收 （降低破骨细胞活性）的骨吸收抑制剂有氟化物、维生素D、甲状旁腺激素（ PHT ）。

大量临床研究显示，及时施用骨形成促进剂或骨吸收抑制剂可以有效降低破骨细胞活性，增强成骨细胞活性。骨形成促进剂或骨吸收抑制剂与钙联合使用被认为是己确定的骨质疏松症疗法。

但是，骨形成促进剂或骨吸收抑制剂在使用时存在的缺陷及副作用已越来越引起专业界的重视：

（1） 口服二磷酸盐（Bisphosphonates，BP）类药物制剂缺点在于口服给药时吸收率极低（1r-/ 2 %），并且在饮食的同时服药时吸收率进一步下降80r-/ 90 %。另外，二磷酸盐类药物对胃和食道有强烈的的粘膜损伤，为了避免对粘膜的伤害，服药后需要保持直立状态30 分钟，这对占骨质疏松症患者70%的高龄患者而言是很大的负担。而注射剂需要由医生及护士注射给药花费时间且费用较高，注射时若不消毒会引发细菌感染，另外注射剂也有在注射后二磷酸盐血药浓度一时过高等缺点。（A61K 3//663（2006.01）、A61K 9/70（2006.01）、A61K 4/10（2006. 01）、A61K47/28（2006.01）、A61K 4/32（2006.01）、A61P /9/08（2006.01）A61P /9/0（2006.01）。