[发明专利]塞来昔布固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布固体分散体，制备所述固体分散体的方法以及包含所述固体分散体的固体制剂。

背景技术

塞来昔布(celecoxib)是辉瑞公司开发销售的选择性COX-2抑制剂，用于缓解骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)的症状和体征。美国FDA1998年批准了塞来昔布胶囊剂(50mg、100mg、200mg和400mg)，并随后批准了适应证家族性腺瘤息肉症(FAP)、急性疼痛和原发性痛经、强直性脊柱炎(AS)、幼年型类风湿性关节炎，该药品现已在美国、日本等多个国家上市。

塞来昔布原料药在水中几乎不溶，口服吸收差。专利ZL99802185.7公开了塞来昔布颗粒D₉₀小于200um时按常规方法制成制剂，原料药粒径的减小能达到提高生物利用度的目的。但是塞来昔布原料药具有堆密度低，原料粉碎过程易粘结成块的性质，因此微粉化较难。专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法，将塞来昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂，克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高，熔融的聚乙二醇粘度较大，塞来昔布原料溶解缓慢，不易均匀溶解，操作难度大，且选择聚乙二醇作为固体分散体材料，制备成制剂时需加入抗氧剂，以保证其稳定性。另外，用聚乙二醇制备固体分散体，1g聚乙二醇最多可溶解1.25g塞来昔布，对于低剂量药丸可行，但对于高剂量药丸，辅料用量过多，最终导致服用困难，而塞来昔布在治疗某些疾病时，高剂量药丸有时是必须的。

因此，仍需要研制出一种塞来昔布组合物及其制备方法，不仅要克服原料药性质上的不足，还要减少辅料的种类和用量，同时期望能用简单的处方来达到更高的生物利用度。

发明内容

经研究，我们出人意料地发现了一种新的塞来昔布固体分散体，与现有技术相比，具有生物利用度高、处方简单、辅料用量少、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。具体地讲，我们经研究发现，采用少量的载体材料与塞来昔布即可制备成无定形的固体分散体，制备成相应制剂后，可显著地提高溶出度和生物利用度，且制剂稳定、操作简便、重现性好。

本发明提供了一种含塞来昔布与载体材料的固体分散体，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，发明人出乎意料地发现，只要载体材料与活性成分塞来昔布的重量比达到0.2∶1以上即可以使塞来昔布的结晶状态发生改变，变成无定型物，因此提高了药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，由此减少了辅料的用量，有利于制备高剂量规格的制剂。且该固体分散体本身是稳定的，在将其制备成制剂时不需加入抗氧剂。该发明的制备方法不仅避免了原料药的粉碎过程，而且由于所得制剂无需加入抗氧剂，简化了处方，同时载体材料的载药量很高，并且该发明生产工艺简单、易操作、重现性好。

本发明的塞来昔布固体分散体，所含载体材料与塞来昔布的重量比范围较大，最低可低至0.2∶1。在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使塞昔布由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料与塞来昔布的重量比可以为0.2∶1～10∶1，优选0.3∶1～5∶1，更优选0.5∶1～3∶1，特别优选0.5∶1～2∶1，最优选0.5∶1～1∶1。

在一个具体实施方案中，本发明的塞来昔布固体分散体由塞来昔布与载体材料组成，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。进一步，所述的载体材料选自PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一种或几种。

本发明所使用的载体材料中，聚乙烯吡咯烷酮的型号没有特别限制，例如可以选自型号为K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一种或几种；共聚维酮可使用市售的交联聚维酮可使用市售的

本发明所述的塞来昔布固体分散物能够容易地制得，制备方法包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。

其中，所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比可以为1∶1～1∶20，优选1∶1～1∶10，更优选1∶5～1∶10。