[发明专利]一种丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物的制备方法，该丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物可作为制备治疗肿瘤、心脑血管疾病的前药。

背景技术

丹参酮ⅡA是丹参中主要的有效成分之一，近年来对其进行深入研究发现，丹参酮ⅡA具有来越广泛、突出的生物活性，如可抑制AngⅡ所诱导的心肌细胞的凋亡和肥大（谢辉，郑智. 丹参酮ⅡA 对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大、凋亡的影响. 高血压杂志，2004，12 (4) :359）、显著改善自发性高血压大鼠的左心室肥厚（柳锋，郑智，钟强.丹参酮ⅡA 对自发性高血压大鼠左心室肥厚心肌细胞凋亡的影响。中华实用中西医杂志，2004 ,17 (8) :1096），对大鼠肝星状细胞氧应激所致脂质过氧化的抑制作用，在细胞水平上表现出显著的抗肝纤维化效应（杨伟峰，陈厚昌，夏笔军. 丹参酮ⅡA 对肝星状细胞增殖及分泌细胞外基质的影响。实用医学杂志,2003 ,19 (11) :1191）以及通过改善脑线粒体能量代谢、抗氧化作用对脑缺血再灌注损伤的保护作用（胡霞敏，周密妹，胡先敏，王君. 丹参酮ⅡA对脑缺血再灌注大鼠脑损伤的保护作用及对能量代谢的影响。中国临床药学杂志，2006，15（3），176-179）。实验表明，它对乳腺癌（Lu Q, Zhang P, Zhang X, Chen J. Experimental study of the anti-cancer mechanism of tanshinone IIA against human breast cancer. International Journal of Molecular Medicine. 2009, 24(6), 773-780）、白血病（ Zhou LL,  Chan WK,  Xu NH,  Xiao K, Luo, HW,  Luo K Q,  Chang DC. Tanshinone IIA, an isolated compound from Salvia miltiorrhiza Bunge, induces apoptosis in HeLa cells through mitotic arrest. Life Sciences, 2008, 83 (11-12), 394-403. ）等肿瘤疾病也显示出较好的治疗价值 。随着研究的深入展开，可望将丹参酮ⅡA开发成对心脑血管疾病、肿瘤等具有良好治疗作用的新药。丹参酮IIA结构式为：

然而，天然存在的丹参酮ⅡA的致命缺陷是生物利用度极低，究其原因，一是由于水溶性差导致吸收差，这与其结构特点密不可分。丹参酮ⅡA作为一个二萜醌类化合物，是一个疏水性很强的平面分子，极性很小，在水中几乎不溶，在甲醇、乙醇中溶解度也不大，只在一些弱极性有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等中具有较好的溶解度，这一特点极大地限制了临床应用。其二是由于丹参酮ⅡA在经口给药后存在严重的肝首过效应，导致进入血液循环后血药浓度极低，其生物利用度小于3.5%（Haiping Hao, Guangji Wang, Nan Cui, et al. Pharmacokinetics, Absorption and Tissue Distribution of Tanshinone IIA Solid Dispersion[J]. Plant Med. 2006. 72: 1311-1317.）。因此只有通过注射给药才能克服这一缺点。目前已有将丹参酮IIA磺化做成丹参酮IIA磺酸钠盐，经注射给药可降低心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积，临床上对各种类型的心绞痛均有一定改善作用。然而其磺酸钠盐为离子型化合物，较难通过以脂质及蛋白质成分为基础的生物膜结构系统，不利于发挥其广泛的治疗作用。

发明内容

本发明的目的是为克服上述技术缺陷，运用前药设计原理，提供一种丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯类衍生物及其制备方法，通过以下方案实现：将丹参酮ⅡA溶于有机溶剂（按照重量（g）/体积（ml）比1:10-1:100），经过氢化还原后，按照摩尔比1:1.1-1:1.5加入琥珀酸酐，再加入丹参酮ⅡA质量10-300%的碱性催化剂，反应完成后经过柱层析分离纯化，以石油醚：乙酸乙酯9:1洗脱，得到丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯的目标产物。

所述的有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚中的一种或几种。

所述的氢化还原方法包括钯碳/氢气还原，兰尼镍及加入锌粉还原。加入的碱性催化剂包括DMAP、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺等。