[发明专利]一种快速无污染由伯醇氧化为醛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及涉及化合物的制备，尤其涉及一种特鲁曲班中间体6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)的制备方法。

背景技术

血栓素A₂(TXA₂)是花生四烯酸经环氧合酶途径产生的不稳定代谢物，由活化的血小板、单核细胞和受损的血管壁释放，引起血小板聚集、血管收缩和平滑肌细胞的增生。特鲁曲班(S-18886，III)是一种口服有效、长效、选择性的TXA₂受体拮抗剂。特鲁曲班能抑制TXA₂诱发的血小板聚集和血管收缩，并能通过对抗血管壁的内皮功能异常、增生和炎症而进一步起作用，被进一步研究作为抗血小板药和抗血栓药。

6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)是制备特鲁曲班的重要中间体，结构式如下：

US5472979报道了由6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)合成6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)的方法，所用的氧化剂为4-苄基吡啶重铬酸盐(4-BPDC)，反应式如下：

该方法存在以下不足：(1)4-苄基重铬酸盐无商品出售，需由4-苄基吡啶与三氧化铬反应制得，成本较高；(2)4-苄基重铬酸盐氧化性强，反应过程产生较多的过氧化副产物；(3)重金属氧化剂后处理繁琐，且三废污染环境。

因此本领域需要提供一种能够克服上述不足的制备式I化合物的新方法。

发明内容

本发明旨在提供制备式I化合物的新方法。

本发明提供了一种6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)的制备方法，所述的方法包括步骤：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)催化下，被次氯酸钠水溶液氧化为6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)；

在上述制备方法中，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的催化用量相对式II化合物的物质的量之比为0.025％-15％，优选0.025％-2.5％。

在上述制备方法中，次氯酸钠的用量相对式II化合物的物质的量之比为100％-500％，优选160％-500％，更优选200-350％。

在另一优选例中，本发明提供的制备方法包括步骤：

(1)将溶解于有机溶剂中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；和

(2)将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，反应得到6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)。

在上述制备方法的步骤(2)中，滴加次氯酸钠水溶液时的温度比反应时的温度低，优选低10±2℃。

上述制备方法的步骤(2)中的反应温度为0-15℃，优选10-15℃。

上述制备方法的步骤(2)中的反应在pH 8.5±0.2至10.0±0.2，优选pH 8.5±0.2至9.5±0.2。

在上述制备方法中，在混合物1中还含有溴化物，所述溴化物的用量相对式II化合物的物质的量之比为5％-25％，优选10％-15％。

上述制备方法的步骤(2)中的反应时间为15分钟至60分钟。

据此，本发明提供一种能够克服现有技术中的不足的制备式I化合物的新方法。

具体实施方式

发明人针对现有技术中存在的不足，应用次氯酸钠水溶液为氧化剂，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)为催化剂，由化合物(II)合成化合物(I)。

具体反应式如下：

第一步，将溶解于有机溶剂中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)和溴化物及2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；

第二步，在一定温度下将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，得到混合物2；