[发明专利]NFκB通路激活抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种NFκB通路激活抑制剂，具体涉及式1所示的化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

NF-κB是在B细胞免疫球蛋白的κ轻链上被发现的，是一种用途广泛的转录因子，参与细胞的生长、粘附、炎症反应和分化。NF-κB家族在哺乳动物体内共分为5种亚基，包括RelA(p65)、c-Rel、RelB、NF-κB1(p50/p105)和NF-κB2(p52/p100)。最经典的NF-κB核转录因子是p65-p50的异源二聚体，p50由其前体p100水解而成，含核定位信号(Nuclear Locatization Signal，NLS)；而p65含转录活化区域(transcription activation domain)，参与基因转录的起始调节，并可促进p50与DNA的结合。当特异性的p65与细胞浆内抑制性蛋白IκB(包括7种亚型：IκB α、IκBβ、IκBε、p105/IκBγ、p100/IκBδ、IκBζ和Bcl-3)结合，就阻碍了与p50形成二聚体，使静止于细胞浆中的NF-κB处于p65-IκB二聚体的无活性状态。当细胞受到炎症因子、免疫相关因子和TNF等多种信号刺激时，NF-κB可以被激活。NF-κB的激活途径有多种，其中经典的激活途径为在细胞受刺激后，IκBs首先被活化的IκB激酶(IKK)磷酸化。磷酸化的IκBα在泛素连接酶(ubiquitin-conjugating enzymes)的作用下进一步泛素化，即在已磷酸化的IκBα的N端21和22位的赖氨酸处分别共价结合上泛素分子，最终被磷酸化并被泛素化的IκBα发生构象变化，被ATP依赖性26S蛋白酶(proteasome)识别并降解，释放出游离的p65，使之与由p100裂解而来的p50结合成为p65-p50的二聚体进入核内。NF-κB结合到存在于调控DNA上的κB序列，从而启动下游基因转录，如TNF、IL-1和A20的编码基因等。研究表明，NF-κB的失活是指新合成的IκB进入细胞核中与NF-κB结合，从而降低NF-κB与DNA的亲和力，使得NF-κB从结合部位解离下来，重新又回到细胞质中等待激活。

NF-κB的活化在肿瘤的形成过程中起到了重要作用。肿瘤细胞的存活需要由新生血管提供必需的氧气和营养，所以肿瘤必须分泌趋化信号如生长因子(如VEGF，MCP-1)和细胞因子来诱导新生血管的形成，而NF-κB则调节这些趋化因子的表达。另外，NF-κB也调节和肿瘤转移相关的分子表达，癌症转移需要癌细胞进出血管壁，而跨越血管壁的能力要由某些特殊的分子调节。这些特殊的分子又受到炎性细胞及肿瘤细胞的细胞因子调节。这些特殊的细胞因子包括细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和内皮白细胞粘附分子(ELAM-1)等，也要在NF-κB活化后才能表达，而肿瘤微环境中的血流压力波动和间歇性氧不足都会活化NF-κB。因此，NF-κB的活化不仅促成了癌细胞对血管壁的跨越，而且又诱导了新生血管形成所需的趋化因子的基因转录。

NF-κB的活化可以阻断细胞凋亡，促进细胞的增殖。研究表明NF-κB在抑制肿瘤凋亡中起到调解作用。除肿瘤细胞外，NF-κB在多种细胞中都有抗凋亡作用，如B细胞、T细胞、粒细胞、巨噬细胞和神经细胞。NF-κB的抗凋亡作用可能通过调控编码抗凋亡因子如IL-1和IL-6等的基因表达来实现。另外，NF-κB能够调控细胞周期蛋白(比如cyclin D1和CDK2激酶)的表达，从而影响细胞循环。

NF-κB引起肿瘤增生的另一种机制是持续性的活化。NF-κB的活化发生在抑制性亚基(IκB)降解之后，它从细胞浆进入细胞核。在细胞核内NF-κB与DNA上的κB位点结合，调节许多参与机体应激反应的蛋白表达，这些表达最终导致肿瘤的形成。如果NF-κB在核内持续存在，就具有持续活化作用。研究表明NF-κB活化会引起肿瘤对不同的化疗药物的耐药性，尽管其确切机制目前并不很清楚，但是NF-κB的活性提高与抗凋亡基因A1/Bfl-1表达而引起的抗凋亡作用相关，并且与多药耐药基因的表达产物增多相关，这些都可能促进肿瘤的发展。另外，由于NF-κB调节着许多基因的表达，所以当它自身的表达异常时就会引起许多基因表达的混乱，这也极可能产生致瘤作用。

总之，NF-κB的活化在肿瘤的形成过程中起着重要作用，因而成为抗癌药物研究的重要靶点。又由于NF-κB的活化与化疗药物的耐药性密切相关，所以研究与开发阻断NF-κB的药物有可能为已经产生耐药的肿瘤治疗带来希望。