[发明专利]六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法

说明书

本申请是国际申请号为PCT/EP2007/062119、国际申请日为2007年11月9日、发明名称为“六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780041834.5。 

本发明涉及六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，特别是其对映体(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，以及用于这样的方法中的某些新的中间体。 

(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂(如Ghosh等在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中所描述的那些，以及WO 95/24385、WO99/65870、WO 99/67254、WO 99/67417、WO 00/47551、WO 00/76961、WO 01/25240、US 6127372和EP 0715618中所述的那些)的结构中的重要的药理学部分。所述出版物在本文中结合作为参考。已经在美国被批准用于人临床用途的用于治疗逆转录病毒感染并且具有上述结构部分的一种这样的蛋白酶抑制剂是具有USAN所批准名称地瑞纳韦(darunavir)的化合物，其化学名称为[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，并且具有 

式(A)的结构： 

在合成以上所述的并且含有六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂中的重要的前体是式(I)的化合物六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇： 

尽管六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇具有三个立体基因(stereogenic)中心并且理论上八种不同的立体异构体应当存在，但是仅仅四种立体异构体被认为存在。这应归于六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇中的双环结构的刚性，这引起其反式稠合的立体异构体在热力学不利。仅仅具有顺式稠合的构型的立体异构体是热力学稳定的，这减少了六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的立体异构体的数目至内向(endo)和外向(exo)非对映异构体，各自包括一对如下所示的对映体： 

更具体地说，对于制备含对映体的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团的那些蛋白酶抑制剂，如上述的蛋白酶抑制剂地瑞纳韦(darunavir)，式(Ia)的(3R，3aS，6aR)对映体是特别有用的： 

由于上述蛋白酶抑制剂的潜在的重要性和随之需要以工业规模制造这些化合物，在文献中已经有许多针对于可能制备以上式(I)和(Ia)的化合物的方法的建议。 

许多这样的建议已经包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，例如包括内酯中间体的中间体形成和随后还原和环化，如描述于以下文献中的那些方法：WO 03/022853，US 2004/0162340，WO2004/033462，US 6867321，WO-2005/095410以及Ghosh等，J.Org Chem.2004，69，7822-7829。这些方法包括较多数目的步骤并且有时候形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷，它是危险的反应剂。描述于WO 02/060905中的另一方法包括2，3-二氢呋喃与炔基衍生物的反应而形成2-炔氧基呋喃衍生物，其然后在辐照光的存在下环化。然而，对于以工业规模实施该方法而言，光的使用是不合适的。使用光在描述于WO 03/024974中的方法中也是需要的，其中呋喃与羰基衍生物在光的存在下反应。WO 2004/002975描述了一种方法，从2，3-二氢呋喃开始，其例如与氯乙醛酸酯反应从而实现在呋喃环的3位处的乙醛酸酯基团的引入并随后还原而形成1，2-二羟乙基侧链，随后例如用卤化剂处理而形成3a-卤代-六氢呋喃并(hexahydrofuro)-[2，3-b]呋喃-3-醇化合物，其随后被还原。这种方法的缺点同样是它需要许多步骤，从呋喃原料开始，这在工业规模上是不经济的。