[发明专利]一种匹伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他汀类降血脂药物的制备方法，具体涉及一种一锅法制备匹伐他汀钙的方法。 

背景技术

他汀类药物是一类3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而起到降血脂作用。自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀上市以来，陆续上市了辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙，在临床上和市场获得了巨大成功。 

匹伐他汀钙(I)于2003年7月在日本上市，用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，商品名为 该药最早由日产化学工业株式会社研制开发，由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请专利EP304063和US5011930保护， 

匹伐他汀钙对HMG-CoA还原酶的抑制活性是目前已上市的他汀类药物中最强的，其临床剂量为1-2mg/d，明显低于其他已上市的他汀类药物。而且匹伐他汀钙在体内不经CYP3A4代谢，引发不良反应的可能性较小。研制本产品并提供更合理、经济的制备工艺具有很好的社会和经济意义。 

欧洲专利EP304063中，公开了2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为α，β-不饱和羧酸酯，还原后氧化成醛，再与乙酰乙酸乙酯缩合，经还原后，转化成钠盐，再进一步转化成匹伐他汀钙的消旋体。该方法不仅步骤长，操作繁琐，且缺少手性选择步骤，得到的产品还需另外进行手性拆分，现已很少应用。 

2007年公开的WO2007125547中报道了以化合物II(即该专利中的化合物Formula-15b)为起始物制备匹伐他汀钙的方法： 

以盐酸催化脱丙叉保护，氢氧化钠水解得到钠盐，加入叔丁胺得到匹伐他汀叔丁胺盐，然后再与氢氧化钠反应，加入氯化钙得到匹伐他汀钙，流程图见附图1。

本发明过程中需要生成匹伐他汀叔丁胺盐，再生成钠盐，最后得到匹伐他汀钙盐，步骤繁琐且收率低。另外脱保护反应的溶剂选用乙腈，导致反应速度慢(达4个小时)，效率低下。 

中国专利CN200810201921公开了如下反应过程：第一步，化合物II在四氢呋喃溶液中，加入浓盐酸，室温反应2-3小时，碳酸钠中和后，提取，干燥，柱层析得到化合物III。第二步，化合物III再在甲醇溶液中以氢氧化钠(5％NaOH溶液0.9ml)水解，反应4小时得到钠盐，加入氯化钙析出匹伐他汀钙固体，流程图见附图2。 

该发明存在以下缺点：第一，得到的中间产物(匹伐他汀叔丁酯)需要中和、提取、干燥等后处理过程，步骤繁琐，耗时长。第二，以四氢呋喃为反应溶剂，反应速度慢，需要2小时以上的反应时间，效率低。第三，柱层析操作难以实现工业放大生产，影响产品市场化。第四，两步反应分别使用四氢呋喃和甲醇为溶剂，需要使用两种不同溶剂，而且四氢呋喃易燃易爆，生产时对车间和溶媒回收有较高要求。第五，水解反应过程水比例过低，不利于水解反应的发生，反应时间过长。 

因此，现有技术缺少一种更简便、安全而高效节能的由化合物II为起始原料制备匹伐他汀钙的制备方法。 

发明内容

本发明提供一种一锅法制备匹伐他汀钙的方法。 

本发明采用一锅法，以化合物II为原料制备匹伐他汀钙，方法如下： 

(a)、化合物II用C₁～C₄的低级醇溶解，加入酸性催化剂进行脱保护反应得到化合物III；

(b)、在步骤(a)所得化合物III溶液中加碱的水溶液，进行水解反应，用酸调节pH值至7～8，浓缩，加水和脂溶性溶剂萃取，分离水层得匹伐他汀钠溶液；

(c)、步骤(b)所得溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌，将析出固体过滤，水洗，干燥，得匹伐他汀钙。

与以往技术相比，本发明方法具有如下优势：1、本方法采用一锅法，节省了中间的分离纯化步骤，简化了生产过程，缩短了工作时间，提高了生产效率，且过程中不存在柱层析等难以工业放大的步骤，更加适合工业化生产。