[发明专利]一种维库溴铵化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的维库溴铵化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

维库溴铵(Vecoronium Bromide)，CAS号：50700-72-6，化学名称1-((3α，17β-二乙酰基-2β哌啶基-5α-雄烷基-16β羟基)-1-甲基哌啶溴化铵盐)，中文同义词：万司松；诺寇隆；诺科隆；肌可松；诺库隆；维库罗宁；溴化万科罗宁；溴化凡寇罗宁；英文同义词：VBMC；nc-45；orgnc45；norcuron；Musculax；Muscurate；vecuronium；mide，diacetate；VECRONIUM BROMIDE；VECURONIUM BROMIDE，分子式C₃₄H₅₇BrN₂O₄，分子量637.74，结构式如下：

维库溴铵是一种非去极化双氨基雄甾烷类肌松剂，用于气管内插管，麻醉维持，是一种全麻辅助用药，能够促进骨骼肌肉松弛。它静注后起效快，五届心脏迷走神经的作用，不释放组织胺，心血管功能相当稳定，可适用于心肌缺血和心脏病人。

1973年BUCKETT W R，HEWETT C L，SAVAGE D S，报道以5a-雄甾-2烯-17-酮为原料制得维库溴铵，但是5a-雄甾-2烯-17-酮的市场价格非常昂贵，成本高。

专利CN101684139A公开了一种合成维库溴铵的改进方法，以表雄酮为原料，经对甲苯磺酰氯酯化，再经过消除脱水反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮，再经过异丙烯酯酯化、过氧化氢氧化、与哌啶环开环加成、硼氢化钾还原、醋酐乙酰化、溴甲烷成盐前后共8步反应合成维库溴铵。

这些方法能够有效制备维库溴铵，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的维库溴铵纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度维库溴铵化合物的制法。

本发明提供的精制方法所针对的维库溴铵是目前已知的合成方法所制得的维库溴铵粗品或者市售的维库溴铵原料药，以下统称为本发明采用的原料维库溴铵。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料维库溴铵的纯度：

步骤1，将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液；

步骤2，将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液；

步骤3，在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的维库溴铵。

以下具体描述本发明。

一般情况下，原料维库溴铵中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响维库溴铵的纯度。

根据本发明，在步骤1，按原料维库溴铵重量与溶剂体积之比为5-20(g/ml)，优选8-15(g/ml)，更优选10-12(g/ml)，将其溶于二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。

根据本发明，在步骤2中，将上述含有维库溴铵的溶液进行柱层析上样，二氯甲烷洗脱，收集洗脱液中维库溴铵部位，减压浓缩，使维库溴铵溶于尽可能少的二氯甲烷中，收集浓缩液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。

本发明人在分离纯化过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如硅胶的粒径为45-250μm、孔径为的硅胶；氧化铝或中性氧化铝粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝，大孔树脂型号为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、AmberliteXAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔树脂。

本发明人发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，硅胶也不理想，而中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，还对本品纯化有着独到的意外效果，而且操作较简易。

根据本发明，在该步骤中所述的柱层析是以中性氧化铝作为固定相，二氯甲烷作为流动相。