[发明专利]一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物有效
| 申请号： | 201110247959.1 | 申请日： | 2011-08-26 |
| 公开（公告）号： | CN102367251A | 公开（公告）日： | 2012-03-07 |
| 发明（设计）人： | 贺金凤 | 申请（专利权）人： | 贺金凤 |
| 主分类号： | C07D451/12 | 分类号： | C07D451/12;A61K31/46;A61P11/06;A61P11/00;A61P29/00 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所 11130 | 代理人： | 王为 |
| 地址： | 050035 河北省石家庄市东开发*** | 国省代码： | 河北;13 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 更为 稳定 托烷司琼 化合物 及其 药物 组合 | ||
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别是抗肿瘤药物托烷司琼化合物的制备。
背景技术：
托烷司琼，英文名：Tropisetron，化学名称为：内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯。结构式为：
托烷司琼是为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂。抗癌药物或放疗可激发小肠粘膜的嗜铬细胞释放5-HT3，诱导呕吐反射，造成恶心和呕吐。本品选择性抑制这一反射中外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋，并可能对中枢神经系统5-HT。受体传递的迷走神经传入后区有直接影响，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗及放疗引起的呕吐有治疗作用。
托烷司琼的制备，一般采用吲哚-3-甲酰氯和托品醇锂反应得到，其重结晶方法主要采用95％的乙醇重结晶。
该产品有注射剂和口服制剂，起药代动力学参数为：慢性支气管炎患者静脉注射托烷司琼100mg(注射时间超过10分钟)，给药后血浆药物达峰时间(tmax)约为0.10小时，血药浓度峰值(Cmax)约为2.50μg/ml，消除半衰期(t1/2)约为1.83小时，能迅速分布到各种体液和脏器，总清除率为(683.6±197.8)ml/分。进食可使峰浓度(Cmax)降低，达峰时间(tmax)延迟，宜增加本剂量。托烷司琼适应症：支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
目前，现有托烷司琼制剂中含有β2异构体杂质，由于该产物难以除去，并且容易降解，造成产品质量下降。由于托烷司琼注射剂为静脉用药，所以对其原料药托烷司琼的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后托烷司琼的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种托烷司琼制备方法，该方法通过精制得到的托烷司琼在加工成托烷司琼制剂后较现有技术杂质含量降低，并且副作用减少。得到的托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。
本发明的托烷司琼制备方法，其特征在于，步骤如下：
托烷司琼粗品用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；其中原料配比：托烷司琼粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。
优选的成品精制为重结晶2次。
其中所述托烷司琼粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种托烷司琼原料药。
本发明的重点在于托烷司琼化合物的精制步骤，得到的纯化的托烷司琼原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的托烷司琼粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1托烷司琼粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于贺金凤，未经贺金凤许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201110247959.1/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
- 同类专利
- 托烷司琼双吲哚杂质的制备方法-201810127485.9
- 孔令金;张涛;任继波;杨学谦;刘海萍;李德凤;黄翠萍;王孟 - 山东齐都药业有限公司
- 2018-02-08 - 2018-06-12 - C07D451/12
- 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种托烷司琼双吲哚杂质的制备方法。所述的托烷司琼双吲哚杂质的制备方法，步骤如下：(1)将3‑吲哚甲酸、酰化试剂溶于溶剂中反应，经后处理，得到3‑吲哚甲酰氯；(2)将托烷司琼溶于四氢呋喃中，冷却至‑15～20℃，加入碱，然后，滴加3‑吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温反应2～10小时，经后处理，得托烷司琼双吲哚杂质。本发明的制备方法，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于原料药杂质谱分析等，具有很好的商业价值。
- 治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法-201510455371.3
- 刘学键 - 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
- 2015-07-30 - 2015-09-30 - C07D451/12
- 本发明公开了一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法本，属于医药技术领域。所述盐酸托烷司琼化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明盐酸托烷司琼化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低。
- 盐酸托烷司琼晶II型物质及制备方法和其组合物与用途-201410053127.X
- 吕扬;杜冠华;胡帆;赵睿;杨世颖 - 中国医学科学院药物研究所
- 2014-02-17 - 2015-08-19 - C07D451/12
- 本发明公开了盐酸托烷司琼化合物（化学名：8-甲基-8-氮杂双环[3,2,1]-3α-辛烷-1H-吲哚-3-羧酸酯盐酸盐，英文名：Tropisetron hydrochloride）的晶II型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下盐酸托烷司琼存在晶II型固体物质状态形式；晶II型固体物质样品的制备方法；利用盐酸托烷司琼晶II型物质作为药物活性成分在制备神经系统中5-HT3受体的选择性拮抗剂，防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。
- 盐酸托烷司琼晶III型物质及制备方法和其组合物与用途-201410053495.4
- 吕扬;杜冠华;赵睿;胡帆;杨世颖 - 中国医学科学院药物研究所
- 2014-02-17 - 2015-08-19 - C07D451/12
- 本发明公开了盐酸托烷司琼化合物（化学名：8-甲基-8-氮杂双环[3,2,1]-3α-辛烷-1H-吲哚-3-羧酸酯盐酸盐，英文名：Tropisetron hydrochloride）的晶III型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下盐酸托烷司琼存在晶III型固体物质状态形式；晶III型固体物质样品的制备方法；利用盐酸托烷司琼晶III型晶型物质作为神经系统中5-HT3受体的选择性拮抗剂，在制备防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。
盐酸托烷司琼分子结构式。
- 一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物-201310348207.3
- 王大冲;王建;张恒;袁继刚 - 回音必集团抚州制药有限公司
- 2013-08-12 - 2013-11-27 - C07D451/12
- 本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物，它通过酰化、碱水解、酰氯化、加氢还原、酯化、成盐、精制等反应制备而成，其中在碱水解反应中采用碳酸氢钠，反应更加温和，中间体纯度更高；酰氯化反应中将干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，再滴加氯化亚砜，解决了酰氯与空气接触后水解的难题，易减压得到干燥物，且反应时间缩短了16小时；加氢还原中用钯炭作催化剂，增强了安全性；酯化反应中，用无水乙醇替换了一类溶媒甲苯，减少了环境污染；在成盐前加入活性炭提前脱色，避免了活性炭中的金属离子对产品的影响而变色，更好的保证了产品质量；改进了结晶工艺，获得了更高纯度的枸橼酸托烷司琼。作为成套技术更适宜于工业化应用。
- 一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物-201310302926.1
- 上官清 - 珠海金鸿药业股份有限公司
- 2013-07-18 - 2013-10-23 - C07D451/12
- 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物。所述的盐酸托烷司琼化合物的结构式如式（I）所示，
其中，所述的盐酸托烷司琼化合物用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱如图1所示。本发明所提供的盐酸托烷司琼化合物与现有技术具有不同的晶型，该晶型具有较好的稳定性，同时还具有改善的流动性，从而提高了制剂的质量。
- 一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备和应用-201310029898.0
- 王大冲;王健;张恒;袁继刚 - 回音必集团抚州制药有限公司
- 2013-01-25 - 2013-05-01 - C07D451/12
- 本发明涉公开一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ的制备和应用。通过对不同结晶溶剂和温度的选择，得到枸橼酸托烷司琼晶型Ⅰ。本发明所述枸橼酸托烷司琼晶型的制备工艺简单，具有良好的稳定性，该方法制得的样品可以有效地降低合成中引入的溶剂甲苯、三氯甲烷、吡啶等残留量，且产品纯度较好，非常有利于工业化生产。
- 一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅱ的制备和应用-201310029259.4
- 王大冲;王建;张恒;袁继刚 - 回音必集团抚州制药有限公司
- 2013-01-25 - 2013-05-01 - C07D451/12
- 本发明公开了一种枸橼酸托烷司琼晶型Ⅱ的制备和应用。通过对不同结晶溶剂和温度的选择，得到枸橼酸托烷司琼晶型Ⅱ。本发明所述枸橼酸托烷司琼晶型的制备工艺简单，具有良好的稳定性，该方法制得的样品可以有效地降低合成中引入的溶剂甲苯、三氯甲烷、吡啶等残留量，且产品纯度较好，非常有利于工业化生产。
- 一种托烷司琼的制备方法-201210410526.8
- 刘俊岐;吴玉彬 - 齐鲁制药有限公司
- 2012-10-24 - 2013-01-23 - C07D451/12
- 本发明提供一种托烷司琼的制备方法，该方法在惰性溶剂中，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，特别适用于规模化工业生产。
- 一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法-201110007453.3
- 杨俊;吴锋;向红琳;张静;陈敏;朱敏;甘丽红;陈锋 - 湖南康普医药研究院
- 2011-01-14 - 2012-07-18 - C07D451/12
- 本发明涉及一种盐酸托烷司琼的制备方法，其步骤包括：吲哚-3-甲酸在1,2-二氯乙烷中与氯化亚砜反应，得到吲哚甲酰氯，减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷和氯化亚砜，加入四氢呋喃溶解；在四氢呋喃存在下，α-托品醇与氢氧化钠反应，得到α-托品醇钠盐；将吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液与α-托品醇钠的四氢呋喃溶液反应，得到托烷司琼；最后与盐酸反应，纯化制得高纯度盐酸托烷司琼。
- 托烷司琼的合成方法以及盐酸托烷司琼的制备方法-201010595050.0
- 王威;付彪 - 北大方正集团有限公司;北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司;北大国际医院集团有限公司
- 2010-12-17 - 2012-07-04 - C07D451/12
- 本发明涉及托烷司琼的合成方法以及盐酸托烷司琼的制备方法。托烷司琼的合成方法包括在惰性溶剂中在芳香类有机磺酸化合物催化剂的作用下使吲哚-3-甲酸和托品醇直接进行酯化反应。以该方法合成托烷司琼后，再经酸化、调碱和精制步骤，制得目标产物盐酸托烷司琼。本发明不仅工艺简单，操作方便，污染极小，而且产品纯度高，收率理想，适合大规模工业化生产。
- 一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物-201110247959.1
- 贺金凤 - 贺金凤
- 2011-08-26 - 2012-03-07 - C07D451/12
- 本发明涉及一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物，所述包括将粗品托烷司琼用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶。
- 一种盐酸托烷司琼化合物-201110343022.4
- 严洁;黄欣 - 天津市汉康医药生物技术有限公司
- 2011-11-03 - 2012-03-07 - C07D451/12
- 本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸托烷司琼化合物，本发明还涉及含有上述晶型的盐酸托烷司琼化合物的注射剂在制造治疗恶心和呕吐的药物中的应用。
- 盐酸托烷司琼化合物-201110242323.8
- 严洁;黄欣 - 天津市汉康医药生物技术有限公司
- 2011-08-23 - 2012-02-15 - C07D451/12
- 本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，本发明还涉及含有上述化合物盐酸托烷司琼的注射剂在制造治疗恶心和呕吐的药物中的应用。
- 一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺-200910114940.2
- 王大冲;郭仲坚;翟绪武;袁伟芳;陈黎琳;王建;张恒;王向东 - 回音必集团抚州制药有限公司
- 2009-02-17 - 2010-09-22 - C07D451/12
- 本发明涉及一种枸橼酸托烷司琼原料药，及枸橼酸托烷司琼原料药和注射液的制备工艺，属于化学制药领域，在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根；枸橼酸托烷司琼化学名为：[(1αH，5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3，2，1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐；分子式：C23H28N2O9。在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相似的疗效和安全性。
- 一种高纯度的盐酸托烷司琼化合物-201010117917.1
- 王明 - 王明
- 2010-03-05 - 2010-07-28 - C07D451/12
- 本发明涉及盐酸托烷司琼化合物，通过酸碱反应，活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化，大大提高了盐酸托烷司琼的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
- 专利分类
