[发明专利]通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种经起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的新方法。采用优化的工艺条件，分别合成了山梨醇、1,4失水山梨醇、异山梨醇聚氧乙烯醚，将三者按一定比例混合后与油酸进行酯化反应得到聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每个组分的质量，从而制备出品质更好的、能满足药学用途特别是注射制剂使用的高纯度聚山梨酯80。

背景技术

聚山梨酯80为山梨醇及其失水物，与大约20摩尔环氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚与油酸酯化所得到的化合物，是一种O/W型乳化剂，广泛用于纺织、食品等工业，在医药工业，聚山梨酯80用作难溶性药物的乳化剂和增溶剂，高纯度的聚山梨酯80可用作注射制剂的增溶剂，是一种重要的药用辅料。

聚山梨酯80的合成路线主要有两条，均以山梨醇为起始原料。一条路线是山梨醇及其失水物先与油酸酯化，生成油酸山梨坦，再与环氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脱水产物成分非常复杂，难以精制，所以，用这种工艺制得的聚山梨酯80品质不高，能满足一般的工业应用，在药学应用上存在局限性，尤其应用于注射制剂时存在极大安全隐患。第二条路线是山梨醇先脱水，得到山梨醇及其失水物，接着与环氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与油酸酯化，得到聚山梨酯80。该路线常规工艺依然存在山梨醇失水产物中由于山梨醇分子内过度失水及分子间失水形成的杂质，且难以精制，从而导致聚山梨酯80色泽深、纯度不高的问题，影响在药学注射领域的应用。

聚山梨酯80在药学中的应用须以满足功能性和安全性为前提，即对难溶性药物具有良好的乳化、增溶效果且不产生安全隐患。功能性的好坏取决于聚山梨酯80中各有效组分的功能、相对含量及其组合协同作用，而安全性的高低取决于聚山梨酯80中杂质的多少。

为解决安全性问题，本发明人先后申请了多项发明专利，旨在从源头开始控制合成高纯度聚山梨酯80，通过制备高纯度一失水山梨醇、异山梨醇按照一定比例混合后与环氧乙烷聚合生产失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与高纯度油酸酯化，得到高纯度聚山梨酯80，有效解决了在注射制剂应用领域使用安全性问题。专利申请号为：200910035922.5(高纯度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175.2(注射用聚山梨酯80的合成方法)、201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。

本发明人的中国专利申请201010591121.X“供注射用聚山梨酯80的合成方法”工艺过程为：把山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇按一定的比例组合起来，然后与环氧乙烷聚合，制成山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇的聚氧乙烯醚（混合醚），再与油酸酯化，经后处理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六个羟基，1,4-失水山梨醇分子有四个羟基，异山梨醇分子只有两个羟基，每个原料中的羟基活性存在一定差异，三者或其中的两者混合后与环氧乙烷聚合，每个原料中羟基加成的环氧乙烷摩尔数不能得到控制，环氧乙烷分子加成分布不均匀，产物中存在少量未醚化游离醇；在醚化物进一步与油酸进行酯化时，酯化能力随着醚化物中羟基摩尔数及环氧乙烷加成数的多少发生变化，导致终产品中出现一定量的多酯产物和未酯化醚类物质及少量多元醇酯类物质，且产物中有效组分酯化程度不均一。由于醚类物质和多元醇酯类物质等不具备表面活性作用的非活性成分的存在，及有效组分酯化程度的不均一性最终影响了产品功能性的充分发挥。这些问题也是传统工艺和本发明人前期申请的专利共同存在的问题。

更大的问题是，现有技术中减少非活性成分和杂质含量的理论途径很多，大多数理论途径经实际操作没有得到理想效果。因为实验工作量巨大，无法确定哪种途径能够实际解决本问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种在保证注射用安全性前提下，降低聚山梨酯80中醚类非活性成分含量，使终产品具有更好功能性的聚山梨酯80的制备方法。以高纯度的山梨醇、1,4失水山梨醇、异山梨醇和油酸为原料，分别制备山梨醇聚氧乙烯醚、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚和异山梨醇聚氧乙烯醚，将三者按一定比例混合后进一步与油酸进行酯化，酯化产物经后处理后得到聚山梨酯80。该工艺制备的聚山梨酯80纯度高，分子结构中醚链更加均匀，游离聚醚及多元醇酯含量大幅降低，应用性能提高，可供注射制剂使用。

本发明内容如下：

一种通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤如下：

⑴．以高纯度山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）：