[发明专利]用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法

说明书

其它申请的交叉参考

本申请为2009年9月4日提交的美国专利申请12/584,448的部分继续申请，在此将其全部引入本文作为参考。

1.发明领域

本发明涉及5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物(在本文中称作羧胺三唑(carboxyamidotriazole)或CAI)的新化合物，本发明涉及5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑乳清酸盐及其被取代的衍生物的制剂，(具有特定的基础结构(base):酸比例，CTOs)，本发明涉及5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑乳清酸盐及其被取代的衍生物和乳清酸的制剂，(具有特定的基础结构:酸比例，CAOs)，以及涉及制备上述物质更为安全的方法，该方法通过使用稳定的，更为高效的以及更安全的原料来合成中间体叠氮化物材料，该叠氮化物材料在CAI，以及乳清酸盐制剂CTO和CAO的合成途径中是必须的。更具体来说，本发明涉及5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物(polymorph)。进一步更具体地，本发明涉及新5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑乳清酸盐(CTOs，其具有范围为1:1~1:4的最佳基础结构:酸比例)，以及以1:1~1:4的最佳基础结构:酸比例的5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物和乳清酸(CAO)的制剂，本发明涉及利用上述物质控制和治疗疾病，所述疾病包括但不限于实体癌、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、AIDS以及依赖异常信号转导和增殖的疾病。

2.发明背景

本发明处于开发5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑(CAI)及其被取代的衍生物的新多晶型物，开发5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其被取代的衍生物的乳清酸盐，以及开发5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其被取代的衍生物和乳清酸的制剂(以基础结构:酸的最佳比例)的领域。本发明的目的在于开发5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，以改善化学、生物、药物代谢动力学以及毒物代谢动力学性质并改善治疗性质，包括但不限于：抗癌活性、抗转移活性、钙介导信号转导、抗血管生成、抗-PI3、抗-COX2、细胞凋亡、下调节慢性髓细胞样白血病中的BCR-ABL蛋白、调节HIV LTR转录或抗-VEGF1性质。

在1986年，证实了5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑化合物及其被取代的衍生物具有抗球虫活性。美国专利No.4,590,201(授权给R.J.Bochis等人，1986)描述了制备5-氨基-1-(4-[4-氯苯甲酰基]-3,5-二氯苄基)-1,2,3-三唑-4甲酰胺(L651582或CAI)的方法，该方法包括使用了叠氮化钠合成途径中的重要中间体，3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基叠氮化物。随后，证实了L651582或CAI抑制选定的信号转导途径，包括涉及钙内流、释放花生四烯酸、以及产生肌醇磷酸类的那些途径。美国专利5,359,078(授权给E.C.Kohn等人，1994)。在此使用的“L651582”表示在现有技术中描述的L6515182、CAI、羧胺三唑、NSC 609974或995 19-84-3。

美国专利No.5,912,346(授权给F.Wehrmann,1999)随后揭示了L651582的无机和有机盐，以及具体地描述了制备L651582乳清酸盐的方法。通过美国专利No.4,590,201中描述的方法制备了L651582。通过质子NMR确认L651582:乳清酸盐的比例为2:1(基础结构:酸)，以及具有234-235°C的熔点。如上所述，利用在乙醇中的中间体3-(4-氯苯甲酰基)-4-氯苯甲酰基溴化物和叠氮化钠来进行中间体3-(4-氯苯甲酰基)-4-氯苄基叠氮化物的合成。美国专利No5,912,346描述了在大鼠的雄激素非依赖性Dunning R-3227-AT-1前列腺癌模型中，与相当剂量的L65 1 582的相比，L65 1 582乳清酸盐(CAI乳清酸盐，基础结构:酸，2:1)改善的抗肿瘤活性。