[发明专利]2-羰基-1，2-二氢喹啉免疫功能调节剂

说明书

本申请要求美国临时申请号61/093,943的优先权(2008年9月3日提交)，其公开在此全部并入作为参考。

本文所披露的是新的取代2-羰基-1，2-二氢喹啉(2-oxo-1，2-dihydro-quinoline)化合物及其药物组合物，还提供了治疗疾病在受试者中调节免疫功能活性的方法，用于治疗如多发性硬化症和自身免疫失调。

拉喹莫德(Laquinimod)(ABR 215062；SAIK-MS；ABR-215062；SAIKMS；CAS号248281-84-7)，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙基苯基酰胺(5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1，2-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl-phenyl--amide)，是一种免疫功能调节剂。拉喹莫德目前正用于多发性硬化症治疗的研究中(Burton等.，Curr.Neurol.&Neurosc.Reports 2007，7(3)，223-30；Tuvesson等，Xenobiotica 2005，35(3)，293-304；Cohen等，Int.J.Clin.Pract.2007，61(11)，1922-30)。拉喹莫德还显示出在治疗自身免疫失调的潜力(Tuvesson等，Xenobiotica 2005，35(3)，293-304)。

拉喹莫德在细胞色素P450酶作用下进行了广泛氧化代谢，特别是CYP3A4的作用下(Tuvesson等，Drug Metab.&Disp.2005，33(6)，866-72)。初级代谢产物包括在不同位置的喹啉羟基化、喹啉去甲基化、苯胺脱乙基化以及苯胺在对位的羟基化所形成的产物(Tuvesson等，Xenobiotica 2005，35(3)，293-304)。氘动力学同位素效应

为了消除这种外来物质，如治疗药物，动物身体表达出各种酶，如细胞色素P450酶(CYPs)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，它们与这些外来物质反应并将其转化成极性更大的中间体或代谢产物用于肾排泄。这种代谢反应经常涉及将碳-氧键(C-H)氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。由此产生的代谢物在生理条件下可能是稳定的或不稳定的，相对于母体化合物可以有很大不同的药代动力学、药效学、急性和长期毒性情况。对于大多数药物，这些氧化一般很迅速，最终导致多次给药或高的每天剂量。

活化能和反应速率之间的关系可用Arrhenius方程量化，k＝Ae^-Eact/RT。Arrhenius方程表明：在给定温度下，化学反应的速率以指数方式取决于活化能(E_act)。

反应中的过渡态是沿反应途径的一个短暂的状态，在此期间，原有键伸展到其极限。根据定义，反应活化能(E_act)是达到该反应过渡态所需的能量。一旦达到过渡状态时，分子可以恢复到原来的反应物，或形成产生反应产物的新键。催化剂通过降低通向过渡态活化能，从而有助于反应过程。酶是生物催化剂的例子。

碳-氢键强度直接与键的基态振动能的绝对值成正比。这种振动能取决于形成键的原子质量，振动能随着形成键的一个或两个原子质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氕(¹H)的两倍，C-D键比相应的C-¹H键更强。如果C-¹H在化学反应速率决定步骤中断裂(即有最高过渡态能量的步骤)，那么，用氘代替氕将导致反应速率下降。这种现象被称为氘动力学同位素效应(Deuterium Kinetic Isotope Effect，DKIE)。DKIE的量级可以表达为：给定反应C-¹H键断裂的速率与用氘代替氕的相同反应速率之间的比率。DKIE的范围可以从大约1(无同位素效应)到非常大的数字，比如50或以上。氚替代氢形成比氘更强的键，并在数值上给出了更大同位素效应。

氘(²H或D)是氢的稳定的和非放射性同位素，它具有约氕(¹H)质量的大约两倍，是氢的最常见同位素。氧化氘(D₂O或“重水”)看起来和味道都像H₂O，但具有不同的物理性质。